消化管における新規ポンプおよびチャネルの構造と機能

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13307063
• Research Institution: TOYAMA MEDICAL AND PHARMACEUTICAL UNIVERSITY
• Principal Investigator: 竹口 紀晃 富山医科薬科大学, 副学長 (00019126)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 酒井 秀紀 富山医科薬科大学, 薬学部, 助教授 (60242509) ; 浅野 真司 富山医科薬科大学, 生命科学実験センター, 助教授 (90167891) ; 畑中 保丸 富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (30111181) ; 森井 孫俊 富山医科薬科大学, 薬学部, 講師 (60019130)
• Keywords: 胃プロトンポンプ / 胃酸分泌 / 大腸プロトンポンプ / 胃フリッパーゼ / 塩素イオンチャネル / 細胞防御

Research Abstract

我々のグループは胃・腸を中心に消化管の生理機能解明、とりわけ、胃酸分泌を担う胃プロトンポンプや腸における慢性下痢疾患や薬物による下痢疾患に関わる塩素イオンチャネルについて研究を展開してきた。これらの研究の中から、我々自身が世界で初めてその存在を発見し、その後、他の世界中のグループが未だ研究を行ってきていないものが2つある。胃フリッパーゼとHousekeeping塩素イオンチャネルである。
胃プロトンポンプ分子機能の一部としてフリッパーゼ機能があることを、極性のある細胞株にポンプ遺伝子を安定発現させて証明できた。分泌されたリン脂質が細胞膜表面を覆うことで、細胞表面が疎水性バリアとなり、酸分泌細胞が分泌する高濃度の酸から細胞を防衛していると考えられる。胃酸分泌細胞の側基底膜側細胞膜に存在するHousekeeping塩素イオンチャネルは膜電位を規定し、ハウスキーピングな役割をしている。このチャネルは活性酸素やインターロイキン1βにより制御されることを見いだした。その他の胃酸分泌機能に関連する塩素イオンチャネル(CLC2,CLC3,CLC5)についても、それらの機能を調べた。
他方、我々はヒト大腸がん細胞では、正常細胞に比べて、Na^+,K^+-ATPase α1サブユニットの発現が減少するが、その補償としてα3サブユニットの発現が増大していることを発見した。この機構は、大腸がん細胞の極性(高分化腺がん)を維持するために重要であると考えられた。

Research Products

• [Publications] Tabuchi Y, Arai Y, Shioya H, Kuribayashi R, Ishibashi K, Sugiyama N, Obinata M, Takeguchi N, Asano S.: "New gastric epithelial cell line from mice transgenic for temperature-sensitive simian virus 40 large T-antigen show distinct types of cell differentiation"Digestion. 67・1-2. 71-81 (2003)
• [Publications] Kimura T, Ishizuka H, Yoshida A, Morii M, Takeguchi N, Asano S.: "Quality and quantity control of gastric proton pump in the endoplasmic reticulum by ubiquitin/proteasome system"Biochemistry. 42・17. 4771-4779 (2003)
• [Publications] Sakai H, Ohira Y, Tanaka A, Suzuki T, Ikari A, Morii M, Takeguchi N.: "Inhibition of small-conductance Cl^- channels by the interleukin-1β-stimulated production of superoxide in rabbit gastric parietal cells"Journal of Physiology. 551・1. 207-217 (2003)
• [Publications] Asano S, Yoshida A, Yashiro H, Kobayashi Y, Morisato A, Ogawa H, Takeguchi N, Morii M.: "The cavity structure for docking the K^+-competitive inhibitors in the gastric proton pump"Journal Biological Chemistry. (In press). (2004)
• [Publications] Sakai H, Uchiumi T, Lee J-B, Ohira Y, Okura J, Suzuki T, Hayashi T, Takeguchi N.: "Leukotrienes-mediated effects of water extracts from Sargassum horneri, a marine brown alga, on Cl^- absorption in isolated rat colon"Japanese Journal of Physiology. (In press). (2004)
• [Publications] Sakai H, Suzuki T, Maeda M, Takahashi Y, Horikawa N, Minamimura T, Tsukada K, Takeguchi N.: "Up-regulation of Na^+, K^+, ATPase α3-isoform and down-regulation of the α1-isoform in human colorectal cancer"FEBS Letters. (In press). (2004)