近位尿細管特異トランスポーターの遺伝子異常と東南アジア多発突然死の成因

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13376004
• Research Institution: Kyorin University
• Principal Investigator: 遠藤 仁 杏林大学, 名誉教授 (20101115)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金井 好克 杏林大学, 医学部, 教授 (60204533) ; 細山田 真 杏林大学, 医学部, 講師 (00291659) ; 入部 雄司 杏林大学, 医学部, 助手 (20348618) ; 安西 尚彦 杏林大学, 医学部, 助手 (70276054) ; 平田 拓 杏林大学, 医学部, 助手 (60372918)
• Keywords: 近位尿細管性アシドーシス / シスチン尿症 / BAT1 / rBAT / ナトリウム / 重炭酸イオン共輸送体 / 尿路結石 / 遺伝因子 / 環境因子

Research Abstract

研究代表者らは、平成3年以来タイ東北部及びメコン川流域の青壮年男性に多発する突然死の成因に関する国際学術(調査)研究を推進すると同時に、腎特有の物質輸送に関与する膜タンパク質(トランスポーター)の分子同定に関する研究を進行させてきたが、本研究は、この細胞膜輸送の分子基盤に関する研究の成果を突然死症候群の成因追求に発展させることを目的として推進されている。平成16年度は、研究代表者らが見い出した腎近位尿細管有機溶質トランスポーターのうち、特に尿酸トランスポーターとシスチントランスポーターの遺伝性疾患との関わり、その病態的意義についての検討を行った。URAT1欠損患者は遺伝性の腎性低尿酸血症を呈すが、日本国内における遺伝性腎性低尿酸血症の9割近くがURAT1の変異をホモ型で持つことが明らかになった。URAT1の完全欠損では、尿酸クリアランス/クレアチニンクリアランス比は0.6程度まで上昇していた。従ってURAT1はヒト腎臓近位尿細管管腔側で生理的に尿酸再吸収トランスポーターとして働いていることがさらに実証された。URAT1の完全欠損による遺伝性腎性低尿酸血症患者ではプロベネシド、ベンズブロマロン、ピラジナミドに対する薬理作用が消失するので、URAT1はこれらの薬物の唯一の作用点であると考えられた。シスチントランスポーターは、昨年度明らかにしたトランスポータータンパク質C-末端のアジア型点変異が、そこに結合するタンパク質との相互作用を阻害することが明らかになり、結合タンパク質を酵母ツーハイブリッド法により同定した。結合タンパク質側の変異でも、トランスポータータンパク質の変異と同様な輸送機能不全が惹起される可能性があり、URAT1のC-末端の結合タンパク質として同定したPDZK1とともに、今後の疾患症例での変異の検討が必要とされる。

Research Products

• [Journal Article] Neprhrin and podocin expression aroung the onset of puromycin aminonucleoside nephrosis. (2005)
  • Author(s): Hosoyamada M, Yan K, Nishibori Y, Takiue Y, Kudo A, Kawkami H, Shibasaki T, Endou H
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. 97 Pages: 234-241
• [Journal Article] Evidence for a role of human organic anion transporters in the muscular side effects of HMG-GoA reductase inhibitors. (2004)
  • Author(s): Takeda M, Norshio R, Onozato ML, Tojo A, Hasannejad H, Hang XL, Narikawa S, Endou H.
  • Journal Title: Eur.J.Pharmacol. 483 Pages: 133-138
• [Journal Article] Novel single nucleotide polymorphisms of organic cation transporter 1(SLC22A1) affecting transport functions. (2004)
  • Author(s): Sakata T, Anzai N, Shin HJ, Norhiro R, Hirata T, Yokoyama H, Kanai Y, Endou H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Comm. 313 Pages: 789-793
• [Journal Article] Interactions of human organic anion transporters with diuretics. (2004)
  • Author(s): Hasannejad H, Takeda M, Taki K, Jung SH, Babu F, Jutabha P, Khamdang S, Aleboyen M, Onodera ML, Tojo A, Enomoto A, Anzai N, Narikawa S, Huang XL, Niwa T, Endou H.
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther. 308(3) Pages: 1021-1029
• [Journal Article] Interactions of human- and rat-organic anion transporters with pravastatih and cimetidine. (2004)
  • Author(s): Kahmdan S, Takeda M, Shimoda M, Noshiro Ri, Narikawa S, Huang XL, Enomoto A, Piyachaturawat P, Hitoshi E
  • Journal Title: Pharmacol Sci. 94 Pages: 197-202
• [Journal Article] CATs and HATs : the SLC7 family of amino acid transporters. (2004)
  • Author(s): Verrey F, Closs EI, Wagner CA, Palacin M, Endou H, Kanai Y.
  • Journal Title: Pflugers Arch. 447 Pages: 532-542
• [Journal Article] Human organic anion transporter 4 is a renal apical organic anion / dicarboxylate exchanger in the proximal tubules. (2004)
  • Author(s): Ekaratanawong S, Anzai N, Jutabha P, Miyazaki H, Moshiro R, Takeda M, Kanai, Endou, H.
  • Journal Title: Pharmacol Sci 94 Pages: 297-304
• [Journal Article] Expression and functional characterization of the system L amino acid trasporter in KB human oral epidermoid carcinoma cells. (2004)
  • Author(s): Yoon JH, Kim YB, Kim MS, Park JC, Cook JK, Kook KK, Jung HM, Kim SG, Yoo H, Ko YM, Lee SH, KIM BY, Chun HS, Kanai Y, Endou H, Kim DK.
  • Journal Title: Cancer Lett. 205 Pages: 215-226
• [Journal Article] Preferential expression of L-type amino acid transporter 1 in ameloblasts during rat tooth development. (2004)
  • Author(s): Park JC, Kim YB, Yoon H, Kim HJ, Kim SN, Kanai Y, Endou H, Kim DK
  • Journal Title: Anat Histol Embryol 33 Pages: 119-124
• [Journal Article] The genetic polymorphism of drub transporters : functional analysis approaches. (2004)
  • Author(s): Ishikawa T, Tsuji A, Inui K, Sai Y, Anzai N, Wada M, Endou H, Sumino Y
  • Journal Title: Phamacogeneomics 5(1) Pages: 67-99
• [Journal Article] Mutation and functional analysis of SLC4A4 in a patient with proximal renal tubular acidosis. (2004)
  • Author(s): Inatomi J, Horita S, Braverman N, Sekine T, Yamada H, Suzuki Y, Kawahara K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Ahimadzu M, Endou H, Fujita T, Seki G, Igarashi T
  • Journal Title: Pfluegers Arch-Eur.J.Physiol. 448 Pages: 438-444
• [Journal Article] Clinical and molecular analysis of patients with renal hypouricemia in Japan-influence of URAT1 gene on urinary urate excretion. (2004)
  • Author(s): Ichida K, Hosoyamada M, Hisatome I, Enomoto A, Hikita M, Endou H, Hosoya T
  • Journal Title: J Am Soc Neprol 15 Pages: 164-173
• [Journal Article] A high prevalence of renal hypouricemia caused by inactive SLC22A12 in Japanese. (2004)
  • Author(s): Iwai N, Mino Y, Hosoyamada M, Tago N, Kokubo Y, Endou H.
  • Journal Title: Kidney Int. 66 Pages: 935-944
• [Journal Article] The SLC22 drug transporter family, (2004)
  • Author(s): Koepsell H, Endou H.
  • Journal Title: Pflugers Arch. 447 Pages: 666-676
• [Journal Article] Human organic cation transporter 3 mediates the transport of antiarrhythmic drugs. (2004)
  • Author(s): Hassannejad H, Takeda M, Narikawa S, Huang XL, Enomoto A, Taki K, Niwa T, Shin HJ, Onozato ML, Tojo A, Endou H
  • Journal Title: Euro J Pharmacol. 499 Pages: 45-51
• [Journal Article] The multivalent PDZ domain-containing protein PDZK1 regulates transport activity of renal urate-anion exchanger URAT1 via its C terminus. (2004)
  • Author(s): Anzai N, Miyazaki H, Noshiro R, Khamdang S, Chairoungdua A, Shin HJ, Enomoto A, Sakamoto S, Hirata T, Tomita K, Kanai Y, Endou H
  • Journal Title: J Biol Chem 279(44) Pages: 45942-45950
• [Journal Article] The multispecific organic anion transporter family : properties and pharmacological significance. (2004)
  • Author(s): Miyazaki H, Sekine T, Endou H
  • Journal Title: Trends Pharmacol Sci. 25(12) Pages: 654-662
• [Journal Article] 尿酸トランスポーターの分子実体 (2004)
  • Author(s): 細山田 真, 金井 好克, 遠藤 仁
  • Journal Title: Gout and Nucleic Acid Metabolism 28(1) Pages: 1-5
• [Journal Article] Disease-causing missense mutations in NPHS2 gene alter normal nephrin trafficking to the plasma membrane. (2004)
  • Author(s): Nishibori Y, Liu L, Hosoyamada M, Endou H, Kudo A, Takenaka H, Higashihara E, Bessho F, Takahashi S, Kershaw D, Ruotsalainen V, Tryggvason K, Khoshnodi J, Yan K
  • Journal Title: Kidney Int. 66 Pages: 1755-1765
• [Journal Article] Qunatitative evaluation of the drug-drug interactions between methotrexate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the renal uptake process based on the contribution of organic anion transporters and reduced folate carrier. (2004)
  • Author(s): Nozaki Y, Kusuhara H, Endou H, Sugiyama Y
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther. 309(1) Pages: 226-234
• [Journal Article] Involvement of rat organic anion transporter 3 in the uptake of an organic herbicide, 2,4-dichlorophenoxyacetate, by the isolated rat choroids plexus. (2004)
  • Author(s): Nagata Y, Kusuhara H, Imaoka T, Endou H., Sugiyama Y
  • Journal Title: J Pharm Sci 93(11) Pages: 2724-2732
• [Journal Article] Involvement of multiple transporters in the efflux of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coA reductase inhibitors across the blood-brain barrier. (2004)
  • Author(s): Kikuchi R, Kusuhara H, Abe T, Endou H, Sugiyama Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther 311(3) Pages: 1147-1153
• [Journal Article] Carrier-mediated uptake of H2-receptor antagonists by the rat choroids plexus : involvement of rat organic anion transporter 3. (2004)
  • Author(s): Nagata Y, Kusuhara H, Hirono S, Endou H, Sugiyama Y
  • Journal Title: Drug Metab.Dispos. 32 Pages: 1040-1047