時期・組織特異的なIGFシグナルの増強を可能にするクロストーク制御タンパク質

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13460124
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高橋 伸一郎 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (00197146)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伯野 史彦 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (30282700) ; 片岡 宏誌 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 教授 (60202008) ; 西原 真杉 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
• Keywords: インスリン様成長因子 / トロピックホルモン / cAMP / シグナルクロストーク / 細胞内シグナル伝達 / チロシンリン酸化 / 細胞増殖 / チロシンキナーゼ

Research Abstract

我々は、甲状腺細胞FRTL-5をcAMP濃度を上昇させる薬剤で長時間前処理すると、IGF-I依存性細胞増殖が増強されることを見出している。この際、cAMP処理に応じたp125のチロシンリン酸化を介しPI 3-kinase(PI3K)が持続的に活性化されること、IGF-I処理に応じIGF-I受容体キナーゼ基質IRS-2がチロシンリン酸化され、これに相互作用しているPI3Kが一過的に強く活性化されるが、cAMP前処理によって、IRS-2と相互作用するタンパク質によりIRS-2チロシンリン酸化が増強され、PI 3K活性化が増強されること、そしていずれのPI3K活性化も相乗的細胞増殖に必須であることを明らかにした。そこで本年度は、cAMP処理やIGF-I処理に応じた細胞周期制御因子の発現変動を解析、更に、各々の刺激に応じたPI3K活性化がこれらの変動に果たす役割を検討した。まずCDK活性促進因子Cyclin D1,Eについては、cAMP前処理がIGF-I刺激に応じたmRNA増加を促進し、これをcAMP処理に応じて活性化するタンパク合成系が翻訳、その結果これらのタンパク量が著増した。一方、CDK活性抑制因子P27^<KiP1>については、cAMP前処理がIGF-I刺激に応じたユビキチン化・タンパク分解を促進、タンパク量が著減した。続いて、PI3Kの活性化の意義を阻害剤を用い検討したところ、cAMP存性PI3K活性化は、Cyclin D1,Eの翻訳促進に必要であり、IGF-I依存性PI3K活性化は、Cyclin D1,E mRNAの著増、P27^<Kip1>の著しいユビキチン化を誘導する役割を果たすことが示された。他の結果も併せ、cAMPまたはIGF-I処理に応じたPI3K活性化は、各々異なる機構を介して細胞周期制御因子の量を調節、その結果CDKが活性化、G1/S期進行が起こることが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Kabuta T et al.: "Insulin Receptor Substrate-3 Functions as Transcriptional Activator in the Nucleus"J. Biol. Chem.. 277. 6846-6851 (2002)
• [Publications] Suzuki N. et al.: "Novel mechanisms of insulin resistance in chronically GH-treated 3T3-L1 adipocytes"GH IGF Res.. 12. 280 (2002)
• [Publications] Gunton JE et al.: "Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin receptor substrate-2"J. Clin. Endo. Metab.. (In press). (2003)
• [Publications] Ikawa A. et al.: "Aged-related changes in the dorsal skin histology in mini and Wistar rats"Histology and Histopathology. (In press). (2003)
• [Publications] 高橋伸一郎 他: "甲状腺細胞の増殖とcAMP特異的ホスホジエステラーゼ"ホルモンと臨床. 50. 183-191 (2002)
• [Publications] 高橋伸一郎: "インスリン様成長因子結合タンパク質の構造と機能"内分泌・糖尿病科. 15. 110-122 (2003)