脊椎動物の形態形成におけるFgf,Wnt,Shhシグナルの役割とその相互作用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470003
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 塩田 浩平 京都大学, 医学研究科, 教授 (80109529)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森本 武志 京都大学, 医学研究科, 助手 (00311746) ; 滝川 俊也 京都大学, 医学研究科, 助手 (90263095) ; 石橋 誠 京都大学, 医学研究科, 講師 (30232341) ; 關 賢二 京都大学, 医学研究科, 助手 (60362505)
• Keywords: Sonic hedgebog / Fibroblast growth factor / Bone morphogenetic protein / 発生 / 分化 / シグナル

Research Abstract

1)sonic hedgehog(Shh)遺伝子は中枢神経系の発生分化、特に、神経管の腹側部位の分化に関与しているが、背側の分化はShhに依存しないとされている。我々は、マウス胎児の初期神経管において、cyclin D1の発現にShhが必要であることを見出し、Shhノックアウトマウスを用いた解析によって間脳と中脳の分化にShhが密接に関与していることを明らかにした。詳細な解析によって、間脳と中脳の背側部位の細胞の増殖と生存がShhによる制御を受けていることが明らかになった。また、間脳ではFgf15がShh依存性に発現し、背側の神経前駆細胞がWntシグナルに反応して増殖分化する過程を制御していることが示唆された。
2)肺の原基となる肺芽は、発生過程で分枝を繰り返して気管支を形づくっているが、その分枝パターンには一定の規則性が認められる。この分枝パターンの形成メカニズムは不明であったが、我々はマウス胎児の肺原基を器官培養し、気管支の分枝を解析した結果、隣接する肺芽の枝どうしがFGF1を消費することによって互いの発育を抑制することが明らかになった。この実験結果に基づき、気管支の分枝形成においてFGF1の低下が側方抑制(lateral inhibition)の効果を持つとする反応-拡散モデルを形成し、肺の器官発生におけるFGFの役割を数理生物学的に明らかにした。
3)BMPは発生において重要な役割を果たすが、その標的遺伝子については不明の点が多い。我々はクロマチン免疫沈降法による遺伝子クローニングにより、Indian hedgehog(Ihh)がBMPシグナリングの標的であること、また、IhhのBMP反応領域がGCリッチなモチーフを持ち、これがSmad4と結合することを明らかにした。Ihhの発現はBMPの濃度勾配による制御を受けていると考えられる。

Research Products

• [Publications] Saitsu, H., et al.: "Spatial and temporal expression of folate-binding protein 1(Fbp1) is closely associated with anterior neural tube closure in mice"Developmental Dynamics. 226・1. 112-117 (2003)
• [Publications] Seki, K., et al.: "Mouse snail family￣transcription repressors regulate chondrocyte, extracellular matrix, type II collagen, and aggrecan"Journal of Biological Chemistry. 278・43. 41862-41870 (2003)
• [Publications] Seki, K., et al.: "Indian hedgehog gene is a target of the bone morphogenetic protein signaling pathway"Journal of Biological Chemistry. (in press). (2004)