2002 Fiscal Year Annual Research Report
Lnkファミリーアダプター蛋白質による増殖・分化シグナル制御の分子機構
| Project/Area Number |
13470069
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
高木 智 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (10242116)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
刈米 アイ 東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (50114450)
|
|---|
| Keywords | 免疫学 / 細胞増殖 / シグナル伝達 / アダプター蛋白質 / 再生医療 / 骨髄移植 / B細胞 / 造血幹細胞 |
|---|
| Research Abstract |
リンパ系組織に発現するLnk及びそのファミリーアダプター蛋白質に着目し、その生理作用及び免疫系の構築および維持における役割について解析を進めた。
lnk欠損マウスではB前駆細胞の過剰増殖が認められ、その一因がlnk欠損によるc-Kit増殖シグナルの亢進であることを示した。c-Kitは造血前駆細胞の主要な増殖因子受容体であるので、より未熟な造血前駆細胞でのlnk欠損の影響を検討した。lnk欠損マウスの骨髄では、造血幹細胞を含む分化抗原陰性c-Kit陽性Sca-1陽性分画が増加しており、CFU-Sを形成する多能性前駆細胞も増加していた。競合的骨髄再構築法によりlnk欠損造血幹細胞の造血能が飛躍的に亢進していることを明らかにした。c-Kit膜貫通部に欠失を持つWマウスと交配したところ、lnk欠損W/+マウスでは造血前駆細胞の増加が正常化に向かい、これにはc-Kitシグナルの増強が主因となっていると考えられた。一方、造血能の亢進はlnk欠損W/+マウスでも正常化せず、これにはLnk依存性c-Kit非依存性シグナルの制御破綻も関与すると考えられた。Lnkをリンパ球系細胞で過剰発現するトランスジェニックマウスではB細胞分化がproB細胞の段階で障害され、Lnkがc-Kit以外のシグナルにも抑制作用を持つことを確認した。Lnkによるc-Kit増殖シグナルの制御機構についてはマスト細胞株を用いて検討し、LnkがGab2リン酸化やそれに続くMAPK活性化を抑制し増殖シグナルを抑制することを示した。
また、Lnkファミリー蛋白質群の生理作用を明らかにするため、SH2-B欠損マウス及びAPS欠損マウスを作製した。SH2-Bが生殖器官の成熟に重要な分子であること、APSがB-1細胞の増殖維持に重要な機能を持つことを明らかにした。
|
-
[Publications] Takaki, S.: "Impaired lymphopoiesis and altered B cell subpopulations in mice overexpressing Lnk adaptor protein"J. Immunol.. 170・2. 703-710 (2003)
-
[Publications] Ohtsuka, S.: "SH2-B is required for both male and female reproduction"Mol. Cell. Biol.. 22・9. 3066-3077 (2002)
-
[Publications] Takaki, S.: "Enhanced hematopoiesis by hematopoietic progenitor cells lacking intracellularadaptor protein, Lnk"J. Exp. Med.. 195・2. 151-160 (2002)
-
[Publications] Yamada, A.: "Identification and characterization of a transcriptional regulator for the lck proximal promoter"J. Biol. Chem.. 276・21. 18082-18089 (2001)
-
[Publications] Kouro, T.: "Bruton's tyrosine kinase is required for signaling the CD79b-mediated pro-B to pre-B cell transition"Int. Immunol.. 13・4. 485-493 (2001)
-
[Publications] Moon, B.G.: "Functional dissection of the cytoplasmic subregions of the IL-5Rα chain in growth and IgG1 switch recombination of B cells"Immunology. 102・3. 289-300 (2001)
