IL-18で誘導されるMyD88非依存在、IL-4依存性IgE産生誘導機構の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470074
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043) ; 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914) ; 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60241171)
• Keywords: IL-18 / IL-12 / IFN-γ / IL-4 / Myd88KOマウス / IgE

Research Abstract

IL-18はIL-12の共存下でT細胞、B細胞、NK細胞に作用して、IFN-γの産生を極めて強力に誘導する。一方、IL-2の存在下でIL-18はナイーブT細胞に作用して、IL-4とIL-13の産生ならびにCD40Lの発現を誘導する。IL-18のシグナルはMyD88/IRAK/TRAF6等のシグナル伝達分子を介して核内に伝達される。従って、MyD88KOマウスの脾細胞をin vitroでIL-18で刺激してもNK活性あるいはIFN-γの産生は誘導されなかった。また、IL-12とIL-18をMyD88KOマウスに投与しても、IFN-γの産生は誘導されなかった(WTマウスでは大量のIFN-γが検出されていた)。興味あることには、IL-18を投与したMyD88KOマウスでは、その血清中に早い時期から大量のIgEを検出することができた。しかし、前もってCD4^+T細胞を抗体処置で消去しておくと、IL-18を投与してもIgE産生は誘導されなかった。また、抗IL-4抗体と抗IL-4R抗体を投与したMyD88KOマウスにIL-18を投与してもIgE産生は起こらなかった。以上のことから、IL-18をMyD88KOマウスに投与すると、MyD88非依存的にCD4^+T細胞が刺激を受けてIL-4とCD40Lを発現すること、そしてCD40LとIL-4がB細胞に作用してIgE産生を誘導することが明らかとなった。しかし、IL-18をMyD88KOマウスに投与した場合、同様にIL-18を投与されたWTのマウスに比し、IL-4とIL-13の産生は軽度であった。また、今回の研究から、MyD88KOマウスでは、既にTh2優位に傾いており、SPFで飼育していてもIgEのレベルが高値であることが示された。今後は、IL-18のIL-4産生に結びつくシグナルの伝達経路を解明していきたいと考えている。

Research Products

• [Publications] Seki, E., et al.: "Lipopolysaccharide-induced IL-18 selection from murine Kupffer cells independently of Myeloid differentiation factor 88 that is critically involved in induction of production of IL-12 and IL-1β"J Immunol.. 166. 2651-2657 (2001)
• [Publications] Naka, T., et al.: "SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling)-/SSI (STAT induced STAT Inhibitor)-1-dfficient hepatic NKT cells participate in severe hepatitis through dysregu1ated cross-talk inhibition ofIFN-γ and IL-4 signaling in vivo"Immunity. 14. 535-545 (2001)
• [Publications] Itoi, H., et al.: "Fas ligand-induced caspase-1-dependent accumulation of interleukin (IL)-18 in mice with acute graft-versus-host disease"Blood. 98. 235-237 (2001)
• [Publications] Tanaka, T., et al.: "Interleukin-18 is elevated in the sera from patients with atopic dermatitis and from atopic dermatitis model mice, NC/Nga"Int.Arch.Allergy Immunol.. 125. 236-240 (2001)
• [Publications] Adachi, K., et al.: "Plasmodium berghei infection in mice induces liver injury by an IL-12-and Toll-like receptor/myeloid differentiation factor 88-dependent mechanism"J Immunol.. 167. 5928-5934 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses"Annu.Rev.Immunol.. 19. 423-474 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Cytokine Therapeuticx in Infectious Diseases (Holland, S.M.eds.)"Lippincott Williams & Wilkins. 26 (2001)