全身性エリテマトーデス患者リンパ球の臓器特異的浸潤を規定する細胞表面抗原の同定

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470109
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡田 洋右 産業医科大学, 医学部, 講師 (80333243) ; 齋藤 和義 産業医科大学, 医学部, 講師 (30279327) ; 塚田 順一 産業医科大学, 医学部, 助教授 (20227367)
• Keywords: 全身エリテマトーデス / リンパ球 / T細胞 / 血管内皮細胞 / インテグリン / 細胞表面抗原 / 帰巣分子 / 臓器特異的浸潤

Research Abstract

全身性エリテマトーデス(SLE)では、自己応答性T細胞によるB細胞の自己抗体産生が病因・病態形成に関与し、肺・腎・中枢神経などの特定臓器に病変を齎し、生命予後を脅かす。
平成13年度は、SLE患者末梢血リンパ球を皮膚病変の有無で解析し、皮膚病変を有するSLE患者でTh2及びTc2サブセットに於いて皮膚関連帰巣分子CLAの発現増強を認め、特定臓器病態の形成過程に関与する分子の存在が示唆された。平成14年度は、骨・骨髄、肺、脳、皮膚、肺、腎、関節滑膜、甲状腺などの多臓器の微小血管から血管内皮細胞を精製し、DNAチップ法により、例えば、滑膜由来内皮細胞では、CD40L、エンケファリン、テトラネクチン、C1インヒビター、CSF-1等が、他の臓器由来内皮細胞に比較し、圧倒的に高発現するとの結果を得た。
平成15年度は、活動期SLEのT細胞では、細胞外基質や内皮細胞上のVCAM-1に対する受容体β1インテグリンの発現増強を認めた。T細胞活性化にはTCR共刺激分子が関与するが、SLEのT細胞では、代表的共刺激分子であるCD28は減弱〜消失した。これに対し、β1-FAKを介するシグナルは、量的、質的に亢進し、CD40L等の他の共刺激分子等の発現誘導を介して、CD28非依存性にT細胞の活性化、ループス腎炎などの臓器病変の進展に寄与する事が示された。また、活性型PKC thetaは、TCR/CD28への刺激を必要とせずに、SLE患者T細胞の共刺激分子シグナル伝達の下流に於いて、治療の標的遺伝子として、分子レベルでの修復、病態の正常化に有用と思われた。今後、斯様な免疫シグナル異常の是正を目的として、新規治療軸の確立を目指す。

Research Products

• [Publications] Nakayamada S, Saito K, Fujii K, Yasuda M, Tamura M, Tanaka Y.: "β1 integrin-mediated signaling induces ICAM-1 and Fas and Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial cells."Arthritis Rheum. 48. 1239-1248 (2003)
• [Publications] Nakayamada S, Okada Y, Saito K, Tamura M, Tanaka Y.: "β1 integrin/focal adhesion kinase-mediated signaling induces intercellular adhesion molecule 1 and receptor activator of nuclear factor κB ligand on osteoblast and osteoclast maturation."J Biol Chem. 278. 45368-45374 (2003)
• [Publications] Fujii Y, Fujii K, Nakano K, Tanaka Y.: "Crosslinking of CD44 on human osteoblastic cells upregulates ICAM-1 and VCAM-l."FEBS Letters. 539. 45-50 (2003)
• [Publications] Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, Miyazaki T, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S.: "Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant-negative Ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts."Arthritis Rheum. 48. 2682-2692 (2003)
• [Publications] Okada Y, Tsukada J, Nakano K, Tonai S, Mine S, Tanaka Y.: "Macrophage inflammatory protein-1 α induces hypercalcemia in adult T-cell leukemia."J Bone Miner Res. in press.
• [Publications] Nakano K, Okada Y, Saito K, Tanaka Y.: "Fibroblast growth factor-2 induces receptor activator of nuclear factor kappa B ligand expression and osteoclast maturation by binding to heparan sulfate proteoglycan on rheumatoid synovial fibroblasts."Arthritis Rheum. in press.