サイトカイン受容体による造血細胞の接着・増殖・細胞死調節シグナル伝達の統合機構

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470201
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 晃 東京医科歯科大学, 医学部付属病院, 助手 (00281717)
• Keywords: Interleukin3 / エリスロポエチレン / CrkL / Rap1 / Rac / インテグリン / シグナル伝達 / 造血細胞

Research Abstract

造血前駆細胞の増殖とアポトーシス制御に重要な役割を果たす造血サイトカインのInterleukin3(IL-3)や、赤芽球系造血細胞の増殖と分化を調節するエリスロポエチン(Epo)は、の受容体は,アダプター蛋白CrkLおよびCrkLと結合するRasファミリーのGEFであるC3Gとを介して、Ras/MAPキナーゼ経路の活性化とともに、RasファミリーのRap1を活性化し、β1インテグリンを介した造血細胞の細胞接着を誘導する事を見出し、また、Epo受容体によるCrkLの活性化機構を検討し、CrkLがチロシンリン酸化されたEpo受容体にSH2領域を介して結合し、やはりEpo受容体に結合するLynによりチロシンリン酸化されることを見出し報告してきた。さらに、今回の研究では、Rhoファミリーの低分子量GTPaseに関しても検討を行い、EpoやIL-3の刺激により、RacがPI3キナーゼに依存して活性化され、Erk/Elk-1経路の活性化に重要な役割を果たすことを見出し報告した。また、β1インテグリンを介したOutside-InシグナルによってもCrkLを介してRacが活性化される供に、Jak2依存性にIl-3やEpo受容体のチロシンリン酸化を生じることを見出し報告した。Interferron-αによるRap1の活性化機構についても検討を行い、CrkLが必須の役割を果たすことを見出して報告した。以上の結果より、種々のサイトカインはRap1やRac等の低分子量GTPaseを活性化することにより、造血前駆細胞のインテグリンを介した細胞接着や増殖の調節制御に重要な役割を果たすと供に、インテグリンからのシグナルによってもサイトカイン受容体の活性化と低分子量GTPaseが活性化を生じ、これらのシグナルの統合機構にCrkLが重要な役割を果たすことが示唆された。

Research Products

• [Publications] Arai A, Kanda E, Miura O: "Rac is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in activation of the Erk signaling pathway"Oncogene. 21. 2641-2651 (2002)
• [Publications] Yamamoto K, Shibata F, Miyasaka N, Miura O: "The human perform gene is a direct target of STAT4 activated by IL-12 in NK cells"Biochem Biophys Res Commun. 297. 1245-1252 (2002)
• [Publications] Sakashita C, Fukuda T, Okabe S, Kobayashi H, Hirosawa S, Tokuhisa T, Miyasaka N, Miura O, Miki T: "Cloning and Characterization of the Human BAZF Gene, a Homologue of the BCL6 Oncogene"Biochem Biophys Res Commun. 291. 567-573 (2002)
• [Publications] Yamamoto K, Shibata F, Yamaguchi M, Miura O: "Fusion of MLL and MSF in adult de novo acute myelomonocytic leukemia (M4) with t(11;17)(q23; q25)"Int J Hematol. 75. 503-507 (2002)
• [Publications] Lekmine F, Sassano A, Uddin S, Majchrzak B, Miura O, Druker BJ, Fish EN, Imamoto A, Platanias LC: "The CrkL Adapter Protein Is Required for Type I Interferon-Dependent Gene Transcription and Activation of the Small G-Protein Rap1"Biochem Biophys Res Commun. 291. 744-750 (2002)
• [Publications] Kanda E, Jin ZH, Mizuchi D, Arai A, Miura O: "Activation of Rac and tyrosine phosphorylation of cytokine receptors induced by cross-linking of integrin α4β1 and cell adhesion in hematopoietic cells"Biochem Biophys Res Commun. 301. 934-940 (2003)