2003 Fiscal Year Annual Research Report
新規トランスポーターによる抗癌剤の細胞内取り込みの解析:感受性増強のための新戦略
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13470231
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| Research Institution | TOHOKU UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
椎葉 健一 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90196345)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
溝井 賢幸 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (90271949)
阿部 高明 東北大学, 医学部附属病院, 講師 (80292209)
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| Keywords | トランスポーター / 有機アニオン / 抗癌剤 / 抗癌剤感受性 / 固形癌 |
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| Research Abstract |
1.各種ヒト癌細胞株のトランスポーター発現の解析
(1)LST-2のmRNA発現強度をリアルタイムRT-PCRにて検討したところ、肝臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌の細胞株において、高い発現が認められた。
(2)癌細胞株におけるLST-2の発現と、いくつかの抗癌剤に対する感受性に相関性のあることが分かった。
2.LST-1またはLST-2遺伝子導入による、抗癌剤の細胞内取り込みおよび感受性変化の解析
(1)LST-1またはLST-2のcDNAを組み込んだ組み換えadenovirus(AdLST-1、AdLST-2)およびコントロールウイルスAdβ-galを作製した。
(2)adenovirusの感染により、LST-1やLST-2の発現が増強され、また抗癌剤メソトレキセート(MTX)に対する感受性が増強されることを、in vitroで確認した。
(3)乳癌細胞株MB231およびZR75-1をSCID mouseに皮下移植するモデルにおいて、AdLST-1およびAdLST-2は、MTXの腫瘍増殖抑制作用を増強した。
(4)in vivoにおいてLST-1/LST-2を強制発現させた場合、MTXの腫瘍内取り込みが増加することを、whole body autoradiographyにより確認した。
3.LST-1・LST-2の転写活性刺激による発現誘導と抗癌剤感受性変化の解析
(1)LST-1・LST-2の上流に位置する転写因子を同定した。
(2)LST-2の転写活性が、胆汁酸CDCA, DCAによって上昇することを明らかにした。
これまでの研究結果より、特に乳癌におけるMTXの感受性とLST-1・LST-2の発現には、強い関連が認められることが明らかとなった。これらのトランスポーターの発現誘導により、MTXに対する感受性を高めかつ副作用を軽減させる、新しい治療法の展望が開かれた。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Mikkaichi, T et al.: "Isolation and characterization of a digoxin transporter and its rat homologue expressed in the kidney"Proc Natl Acad Sci USA. 101・10. 3569-3574 (2004)
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[Publications] Suzuki T et al.: "Identification and characterization of novel rat and human gonad-specific organic anion transporters"Mol Endocrinol. 17・7. 1203-1215 (2003)
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[Publications] Adachi H et al.: "Molecular characterization of human and rat organic anion transporter OATP-D"Am J Physiol Renal Physiol. 285・6. 1188-1197 (2003)
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[Publications] Ito A et al.: "Distribution of rat organic anion transporting polypeptide-E(oatp-E)in the rat eye"Investt Ophthalmol Vis Sci. 44・11. 4877-4884 (2003)
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[Publications] Sato K et al.: "Expression of organic anion transporting polypeptide E(OATP-E)in human placenta"Placenta. 24・2-3. 144-148 (2003)
