HGFアンタゴニスト/NK4と新しい投薬方法による膵癌治療:基礎研究から臨床応用へ

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470257
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 田中 雅夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30163570)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 武久 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (60142189) ; 永井 英司 九州大学, 大学病院, 助手 (30264021) ; 水元 一博 九州大学, 大学病院, 講師 (90253418) ; 松本 邦夫 大阪大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (90201780) ; 中村 敏一 大阪大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00049397)
• Keywords: 膵癌 / HGF / MK4 / 遺伝子治療 / 血管新生阻害

Research Abstract

膵癌では、HGFが癌間質相互作用の中心的なメディエーターとして働き、癌の浸潤転移にはHGF/HGF receptorが重要な役割を果たしている。我々は、HGFからβサブユニットを切断して分子内断片(NK4)を作成し、HGFの生物活性を競合的に阻害できることを見出した。今回の研究では、NK4を用いた膵癌治療を臨床応用可能な段階にまで到達させることを目的としている。研究実績は以下のとおりである。
1.In vitro studyにおいて、検討したヒト膵癌細胞株は全てc-Metを発現し、HGFによって浸潤能が促進された。リコンビナントNK4は、HGFあるいは線維芽細胞共培養による浸潤能を完全に阻害した。(Br J Cancer,2001)
2.In vivo studyのおいて、ヒト膵癌細胞株をヌードマウスの膵内に移植した。リコンビナントNK4を腹腔内に連日投与すると膵癌の増殖、腹膜播種を有意に制御した。さらに、マウスの生存率が有意に改善された。(Cancer Res,2001)
3.アデノウイルスによってNK4遺伝子導入をおこなうと、膵癌の遊走・浸潤は顕著に抑制された。ヌードマウスの皮下にヒト膵癌細胞株を移植した後、NK4遺伝子導入を同様に行うと腫瘍の発育が有意に抑制された。(Clin Exp Metastas,2002)
4.NK4を遺伝子導入したstable transfectantを用いて、ヌードマウスの膵内に移植すると増殖が明かに抑制され、これは血管新生阻害作用によるものであった。(Clin Cancer Res,2002)
5.ヌードマウスを用いた腹膜播種モデルにおいて、NK4アデノウイルスを腹腔内に投与すると播種結節の増殖が有意に抑制され、生存率が明かに改善された。(Cancer Gene Therapy,2002)
6.口腔内粘膜にNK4アデノウイルスを感染させ、腫瘍周囲に移植しNK4を産生させることで腫瘍を増殖を抑制する可能性が示唆された(Clin Cancer Res,2003)
以上のように、NK4を用いて臨床応用を目指した検討を行い、それが膵癌治療に有効であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Maehara et al.: "NK4, a four-kringle antagonist of HGF, inhibits spreading and invasion of human pancreatic cancer cells"Br J Cancer. 84. 864-873 (2001)
• [Publications] Tomioka et al.: "Inhibition of growth, invasion, and metastasis of human pancreatic carcinoma cells by NK4 in an orthotopic mouse model"Cancer Res. 61. 7518-7524 (2001)
• [Publications] Saimura et al.: "Intraperitoneal injection of adenovirus-mediated NK4 gene suppresses peritoneal dissemination of pancreatic cancer cell line AsPC-1 in nude mice"Cancer Gene Therapy. 9(10). 799-806 (2002)
• [Publications] Saimura et al.: "Tumor suppression through angiogenesis inhibition by SUIT-2 pancreatic cancercells genetically engineered to secrete NK4"Clinical Cancer Research. 8(10). 3243-3249 (2002)