ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ(PPAR-γ)の骨粗鬆化への関与―ノックアウトマウスおよびヒトゲノムSNPsの解析―

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470303
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中川 匠 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90338385)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133) ; 平岡 久忠 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (10262007) ; 川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40282660) ; 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• Keywords: PPARγ / 老化 / 骨粗鬆症 / 脂肪 / ノックアウトマウス / ES細胞 / ゲノム

Research Abstract

昨年までのPPARγヘテロ欠損マウスを用いた解析によって、PPARγの抑制は生体内において骨髄前駆細胞からの骨芽細胞の分化を促進し骨量を増加させることが明らかとなった。また、PPARγホモ欠損マウスの胚性幹細胞(ES細胞)を培養したところ、脂肪への分化が抑制されていた一方で、石灰化や基質合成などの骨への分化能が促進していた。以上より、退行性骨粗鬆症の病態の背景に、骨髄における骨芽細胞と脂肪細胞への分化の調節機構の異常が存在する可能性が示され、その調節にPPARγシグナルが重要な役割を果たしている可能性が示された。本年度はこれまでの結果を論文にまとめて、3月にJournal of Clinical Investigation誌上で公刊される予定である。
また、他の病態への関与を検討する目的で、ヘテロマウスおよび野生型マウスに坐骨神経切除による不動化の処置を施し、各マウスの骨量の減少程度について検討したが、両マウス間に有意差は認められなかった。
また、PPARγとヘテロダイマーを形成するレチノイン酸X受容体(RXR)のアンタゴニストとして合成された低分子化合物であるHX531の骨粗鬆症治療薬としての臨床応用を目指して、骨髄細胞培養系での骨芽細胞分化能、脂肪細胞分化能の検討、および骨芽細胞マーカー分子の発現レベルを検討したが、現在のところこの合成剤による骨形成促進作用は確認されていない。

Research Products

• [Publications] Toru Akune: "PPARγ insufficiency enhances osteogenesis through osteoblast formation from bone marrow progenitors"J.Clin.Invest.. (in press).
• [Publications] 川口 浩: "骨粗鬆症の病型と病態"Pharma Medica. 21・6. 21-27 (2003)
• [Publications] 川口 浩: "骨粗鬆症の分子生物学的病態"脊椎脊髄ジャーナル. 16・9. 919-926 (2003)
• [Publications] 川口 浩: "加齢と骨"CLINICAL CALCIUM. 14・2. 275-283 (2004)
• [Publications] 川口 浩: "骨・関節疾患"朝倉書店. 370 (2003)