海馬の遅発性神経細胞死に関与する遺伝子の単離と機能解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13470323
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 牛島 一男 熊本大学, 医学部附属病院, 助教授 (60136752)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒木 喜美 熊本大学, 発生医学研究センター, 助教授 (90211705)
• Keywords: 虚血性神経細胞死 / 遺伝子トラップ / 脳保護物質 / 神経幹細胞 / グルタミン酸 / ダントロレン / プロポフォール / ウリナスタチン

Research Abstract

可変型遺伝子トラップ法を用いて、マウス海馬CA1領域に発現する未知遺伝子の単離および同定を行い、その機能解析を一過性両側総頸動脈閉塞による脳虚血モデルにおいて進めている。さらに多くの未知遺伝子を拾い上げ、虚血性神経細胞死やその修復に関与するものを検索している。
虚血後脳傷害の薬物治療法は未解決であるが、臨床的に使用可能な薬物のなかで脳保護効果の期待できるものに着目して検討した。ダントロレンやプロポフォールが、脳虚血再灌流後の海馬CA1領域の遅発性神経細胞死を改善し、その機序として細胞外グルタミン酸濃度上昇を抑制することや、薬物自体の抗酸化作用が考えられることを示した。また、ヒト尿由来のトリプシンインヒビターであるウリナスタチン脳室内大量投与が、ラット中大脳動脈閉塞による脳梗塞モデルにおいて梗塞量を有意に減少させることを報告した。今後さらに、フリーラジカルスキャベンジャー、麻酔薬などの各種脳保護物質の神経細胞死改善効果について検討を進める。
虚血後脳傷害の修復における神経幹細胞の動態が注日されている。ラット中大脳動脈閉塞による脳梗塞モデルで、脳室上衣細胞が虚血部位に向かって移動し、神経細胞に分化しうることを観察した。この興味深い現象における遺伝子の関与について検討する。

Research Products

• [Publications] Toshiyuki Yano, et al.: "Dantrolene ameliorates delayed cell death and concomitant DNA fragmentation in the rat hippocampal CA1 neurons subjected to mild ischemia"Resuscitation. 50・1. 117-125 (2001)
• [Publications] Ryosuke Nakayama, et al.: "Effects of dantrolene on extracellular glutamate concentration and neuronal death in the rat hippocampal CA1 region subjected to transient ischemia"Anesthesiology. 96・3. 705-710 (2002)
• [Publications] Toshiyuki Yano, et al.: "Neuroprotective effect of urinary trypsin inhibitor against focal cerebral Ischemia-reperfusion injury in rats"Anesthesiology. 98・2. 465-473 (2003)
• [Publications] 矢野敏之, 他: "ラット脳室上衣細胞の脳虚血に対する応答"Journal of Anesthesia. 17・Suppl. S329 (2003)