蛋白質の品質管理からみたシナプスの構造・機能維持の分子基盤解明と神経再生への応用

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13480262
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 和田 圭司 国立精神・神経センター, 神経研究所・疫病研究第四部, 部長 (70250222)
• Keywords: ユビキチン / 神経変性 / マウス / 蛋白分解 / 神経細胞 / 神経軸索 / パーキンソン病 / 神経細胞死

Research Abstract

gracile axonal dystrophy(gad)マウスは本邦で見出された遺伝性ミュータントで神経軸索の逆行性変性、すなわちシナプス前終末の構造的・機能的障害を特徴とする。本研究開始までにgadマウスの原因がユビキチンシステムの一員である脱ユビキチン化酵素UCH-L1の遺伝子欠失であることを見出したので、今年度はUCH-L1の生理作用、病態生理作用の解析を進めた。gadマウス及び正常対照マウスから後根神経節を摘出し3次元器官培養を行い、突起伸展力を比較したところ頚髄レベルの後根神経節では差が見出されなかったが腰髄レベルの後根神経節では中枢端の突起伸展力がgadマウスで有意に低下していることが示された。病理学的には軸索ジストロフィーを主体とし、臨床的には感覚性失調や下肢の運動麻痺を特徴とするgadマウスの病態をよく説明する結果である。またUCH-L1発現ベクターを調製し、種々の動物細胞にtransfectionし、ユビキチン量の変動を免疫組織学的に解析したところ、UCH-L1が遺伝子導入された細胞ではユビキチンの免疫染色性が増加した。神経系の細胞においてはユビキチン染色性の増強は細胞体よりも軸索において顕著であった。同様の傾向はUCH-L1発現トランスジェニックマウスにおいても認められた。これらの結果はUCH-L1が神経軸索機能において重要な役割りを果たしていることを示唆するものでUCH-L1の機能解明を通して神経再生の新たな治療法開発が展望できるようになった。

Research Products

• [Publications] Kurihara, L.J. et al.: "Loss of Uch-L1 and Uch-L3 leads to neurodegeneration, posterior--"Human Mol.Genet.. 10. 1963-1970 (2001)
• [Publications] Osawa, Y. et al.: "Cloning, expression, and mapping of a mouse gene, Uchl4, highly homologous--"Biochem.Biohys.Res.Comm.. 283. 627-623 (2001)