蛋白質の品質管理からみたシナプスの構造・機能維持の分子基盤解明と神経再生への応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13480262
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP)
• Principal Investigator: 和田 圭司 国立精神・神経センター, 疾病研究第4部, 部長 (70250222)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野田 百美 九州大学, 大学院・薬学研究院・病態生理, 助教授 (80127985)
• Keywords: ユビキチン / 神経変性 / マウス / 蛋白分解 / 神経細胞 / 神経伝達 / 神経再生 / シナプス

Research Abstract

gracile axonal dystrophy(gad)マウスは本邦で見出された遺伝性ミュータントで病理学的には神経軸索の逆行性変性、すなわちシナプス前終末の構造的・機能的障害を特徴とし、臨床的には後索症状と下肢の運動麻痺の症状を呈する。本研究開始までにgadマウスの原因がユビキチンシステムの一員である脱ユビキチン化酵素UCH-L1の遺伝子欠失であることを見出した成果に基づき研究を推進し、昨年度までにUCH-L1はユビキチンのキャリアー蛋白質としても機能し、ユビキチン単量体レベルを制御することを見出した。今年度はUCH-L1の生理作用、病態生理作用の解析を昨年度に引き続き行った。その結果、gadマウス及び正常対照マウスを使用したプロテオーム解析から、gadマウスにおいて発現が変動してる酸化修飾された蛋白質4種を同定した。またUCH-L1自身がi酸化修飾をうけ、その修飾の程度に応じてhydrolase活性が減じることも見出した。これらの結果はgadマウスの病態に酸化ストレスによる細胞障害性の機序か働いている可能性を示唆する。また、神経変性だけでなくシナプスにおける神経伝達においてもUCH-L1が重要な役割を果たしていることを見出した。すなわち、gadマウスにおいてはシナプスの可塑性や情動性行動に変化を認めた。UCH-L1はユビキチン・プロテオソームシステムの構成員であることから、今年度見出された結果はユビキチン・プロテオソームシステムなど蛋白質の品質管理系がシナプスの構造や機能の維持に重要な役割を担っていることを強く示唆する。

Research Products

• [Publications] Costegna, A. et al.: "Proteomic Analysis of the Brain Proteins in the Gracile Axonal --"J.Neurochem.. (印刷中). (2004)
• [Publications] Nishikawa, K et al.: "Alterations of structure and hydrolase activity of parkinsonism-associated --"Biochem.Biophys.Res.Comm.. 304. 176-183 (2003)