「二因子」遺伝モデル動物の解析による糖尿病発症の危険度判定ツールの開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557091
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 堀川 幸男 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (10323370)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 正 公枝 群馬大学, 生体調節研究所, 教務員 (40201561) ; 武田 純 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (40270855)
• Keywords: カルパイン10 / カルパイン3 / 2型糖尿病 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / 疾患感受性多型

Research Abstract

2型糖尿病のような多遺伝子疾患は複数の遺伝子さらには環境因子が複雑に絡まりあって病気の発症に関係している。世界で最初に同定された2型糖尿病感受性遺伝子カルパイン10は第15番染色体上のNIDDM3効果が付加されることにより発症リスクが増強する。我々はこのNIDDM3遺伝子座にカルパイン3があることに注目し解析を始めた。そこで膵β細胞および骨格筋でカルパイン10(ヒト2番染色体)とカルパイン3(ヒト15番染色体)を各々特異的に発現するトランスジェニックマウスを作成中である。先ずアデノウィルス発現系でβ細胞と骨格筋に特異発現を確認できた2種類のトランスジーンを獲得した。現在β細胞、骨格筋特異的にカルパイン10を過剰発現させたマウスは、F2を獲得している。カルパイン3発現コンストラクトも構築し、同様にカルパイン3過剰マウスもそれぞれ作成中である。カルパイン10欠損マウス作成であるが、キメラマウスを獲得後、キメラマウス交配と続くヘテロマウス交配によりホモ欠損マウスを初年度中に作成する予定であったが、ヘテロマウスが得られず現在ES細胞の変更を含めて原因精査を進めている。一方、カルパイン3欠損マウスは別グループによって既に作成されており、作成者から供与される。これらのカルパイン3と10過剰マウス(β細胞および骨格筋マウス)と欠損マウスを互いに種々の組み合わせで交配させ、「二因子動物」と「レスキュー動物」を開発する。今後系が確立した動物から、運動負荷、種々のストレス負荷、食餌の変化など異なる環境因子の条件下で飼育し、遺伝子型と表現型の関連、および環境因子に対する応答性を検討していく。

Research Products

• [Publications] Del Bosque-Plata, L., et al.: "β-cell transcription factors and diabetes : no evidense for diabetes-associated mutations in the coding region of the proendocrine neurogenin 3 gene (NEUROG3) in Japanese patients with MODY"Diabetes. 50. 694-696 (2001)
• [Publications] Yang, X., et al.: "Reduced skeletal muscle calpain-10 transcript level is due to a cumulative decrease in major isoforms"Mol.Genet.Metab. 73(1). 111-113 (2001)
• [Publications] Sreenan, S.K., et al.: "Calpains play a role in insulin secretion and action"Diabetes. 50. 2013-2020 (2001)
• [Publications] Evans, J.C., et al.: "Association studies of the calpain-10 gene with type 2 diabetes mellitus in the United Kingdom"Am, J.Hum.Genet. 69(3). 544-552 (2001)