変異を克服しウイルスの侵入および遊離を2重阻止する次世代抗インフルエンザ薬の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557207
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: 鈴木 康夫 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (00046278)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): レカ・ラ ジュネジャ 太陽化学(株), NF事業部, 部長(研究職) ; 蟹江 治 三菱化学, 生命科学研究所, 主任研究員 ; 小林 一清 名古屋大学, 大学院・工学研究科, 教授 (10023483) ; 碓氷 泰市 静岡大学, 農学部, 教授 (50111802)
• Keywords: インフルエンザウイルス / 抗ウイルス薬 / ヘマグルチニン / ノイラミニダーゼ / シアリダーゼ / 宿主域 / レセプター / インフルエンザ

Research Abstract

1.インフルエンザウイルスの宿主細胞への吸着および宿主細胞からの遊離を二重阻止する新規抗インフルエンザの剤の発見
シアル酸の3位炭素にF(フッ素)導入したシアル酸含有ホスファチジルエタノールアミン(3-F-シアリルホスファチジルエタノールアミン)は、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼに抵抗性となり、且つ、ウイルスのヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼへ結合性を示し、ウイルスの感染初期および後期のいずれをも強力に阻止できることを見出した。このようにウイルスのHAおよびノイラミニダーゼの両者を阻止できる物質は、これが最初の報告である。本物質は、生体に既に存在するホスファチジルエタノールアミンの誘導体であり、安全な次世代の新規抗インフルエンザ薬として開発可能と期待される。
2.インフルエンザウイルス感染を阻止する分枝脂肪酸含有の新規ホスファチジルイノシトール
インフルエンザウイルスのHAの細胞融合活性を阻害する新しいリン脂質を水棲バクテリア(Rhodococcus equi)から見出した。これは、ヒトのみならず、トリ、ブタから分離される調べた全てのA亜型ウイルスの感染を阻止した。
3.インフルエンザウイルスの感染を阻止する受容体シアロ糖鎖含有環状ペプチド
インフルエンザウイルスのHAは3量体であり、それぞれのサブユニットにはレセプター結合ポケットが存在する。そこで、環状のペプチドに受容体シアロ糖鎖構造(Neu5Ac2-3Gal1-4Glc-)を1-3本結合させた構造物をデザインし、化学合成した。このうち、HA3量体の個々のポケットに結合でき、且つウイルスの感染を阻止する新規物質であった。本物質は新たな抗インフルエンザ薬として期待される。

Research Products

• [Publications] Chao-Tan Guo: "Sialidase-resistant sialylphosphatidylethanolamine having a fluorinated sialic acid at C-3 as an inhibitor to both hemagglutinin and sialidase of influenza viruses"Glycobiology. 12. 1-8 (2002)
• [Publications] Hughes MT: "Adaptation of influenza viruses to cells expressing low levels of sialic acid leads neuraminidase activity"J.Virol.. 75(8). 3766-3770 (2001)
• [Publications] Masafumi Kimura: "Engagement of endogenous ganglioside GM1a induces tyrosine phosphorylation involved in neuron-like differentiation of PC12 cells"Glycobiology. 11(4). 335-343 (2001)
• [Publications] Kiyoshi Ikeda: "Synthesis of 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid alogues modified at the C-4 and C-9 positions and their behaviour towards sialidase from influenza virus and pig liver membrene"Carbohydrate Res.. 330. 31-41 (2001)
• [Publications] Takashi Suzuki: "Receptor specificities of human respiroviruses"J.Virol.. 75(10). 4604-4613 (2001)
• [Publications] Takashi Suzuki: "inhibition of human parainfluenza virus type 1 sialidase by analogs of 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid"Glycoconjugate J.. 18. 331-337 (2001)
• [Publications] Tadanobu Takahashi: "Duck and Human Pandemic Influenza A viruses retain sialidase activity in Low pH conditions"J.Biochem.. 130(2). 279-283 (2001)
• [Publications] Chao-Tan Guo: "A unique phosphatidylinositol bearing a novel branched-chain fatty acid from Rhodococcus equi binds to influenza virus hemagglutinin and inhibits the infection of cells"J.Biochem.. 130. 377-384 (2001)
• [Publications] T.Ota: "Specific glycoligands : synthesis of cycloglycopeptides with potent biological activity"Glycoconjugate J.. 18(12). 74 (2001)
• [Publications] 鈴木康夫: "インフルエンザと宿主(1)"薬の知識(Frontiers in Medicine). 52(7). 196 (2001)
• [Publications] 鈴木康夫: "インフルエンザと宿主(2)"薬の知識(Frontiers in Medicine). 52(7). 217 (2001)
• [Publications] 鈴木康夫: "茶成分の抗インフルエンザウイルス効果"茶の機能(Health Science of Tea). 288-293 (2001)
• [Publications] Yasuo Suzuki: "Options for the control of Influenza IV"Excerpta Media International Congress Series, Elsevier Science B.V.. 1047 (2001)