環状リゾホスファチジン酸に基づく癌の転移抑制剤の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13557212
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 小林 進 東京理科大学, 薬学部, 教授 (70101102)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 室伏 きみ子 お茶の水女子大学, 理学部, 教授 (00103557) ; 内呂 拓実 東京理科大学, 薬学部, 講師 (00307711)
• Keywords: 環状ホスファチジン酸 / リゾホスファチジン酸 / 癌転移 / 癌細胞の浸潤

Research Abstract

室伏らによって細胞増殖を抑制する物質として発見されたPHYLPAはグリセロールとして環状リン酸ジエステル構造を有する初めての物質である。我々はこれまでにPHYLPAの構造決定、合成法の確立、各種類縁体の合成と機能評価に関する一連の研究を通してPHYLPAの有する様々な生理作用を明かにしてきた。その過程で、PHYLPA及びその類縁体(環状ホスファチジン酸:cPAと総称)が癌細胞の正常細胞への浸潤を抑制し、さらに癌細胞の転移を強力に抑制することを見いだした。cPAは生体内で機能する分子であり、細胞毒性は殆ど認められないことも確認している。そこで本研究は、cPA構造に基づく癌の転移抑制剤の開発を目的とした。
昨年度から、PHYLPAの構造をもとにした分子設計を行い、特に酵素的、化学的な安定性の向上を意図して2位および3位酸素原子を炭素原子に置き換えたカルバ誘導体の合成と評価を行っている。昨年度は3-O-カルバ誘導体が極めて強力に癌細胞の浸潤を抑制することを明らかにした。今年度は2位を炭素原子に置き換えた2-O-カルバ誘導体の合成について検討した。まず初めに光学活性体の合成を意図し、分子内アルキル化による環状ホスファチジン酸の合成について検討したが、分子間の場合と異なり、目的とする環化体を得ることはできなかった。そこでまず、ラセミ体を合成して生物活性評価に供した。このものの癌細胞の浸潤抑制作用を浸潤モデル系を用いて評価したところ3-O-カルバ誘導体とほぼ同じであり、対応するcPAに比べて遥かに高い浸潤抑制作用を示すことが明らかとなった。特に、アシル基としてパルミトレイン酸やオレイン酸といった不飽和脂肪酸を導入したカルバ体は、Pal-cPAよりも約二桁近く浸潤を抑制することを見出した。

Research Products

• [Publications] 向井 睦子: "Cyclic phosphatidic acid inhibits RhoA-mediated autophosphorylation of FAK at Tyr-397 and subsequent tumor-cell invasion"Int.J.Oncology. 22巻. 1247-1256 (2003)
• [Publications] S.Richter: "Clerocidin alkylates DNA through its epoxide function : evidence for a fine tuned mechanism of action"Nucleic Acids Research. 31巻・17号. 5146-5156 (2003)
• [Publications] 松田 大介: "New Beauveriolides Produced by Amino Acid-supplemented Fermentation of Beauveria sp. FO-6979"J.Antibiot. 57巻・1号. 1-9 (2004)