2002 Fiscal Year Annual Research Report

ミトコンドリアATP感受性K^+チャネルによる心筋細胞死抑制のメカニズム

Research Project

Project/Area Number	13670044
Research Institution	CHIBA UNIVERSITY
Principal Investigator	佐藤俊明千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (60244159)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中谷晴昭千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (60113594)
Keywords	ATP感受性K^+チャネル / ミトコンドリア / カルシウム / プレコンディショニング / Kir6.2 / Kir6.1 / ノックアウトマウス / アポトーシス
Research Abstract	ミトコンドリアATP感受性K^+(mitoK_<ATP>)チャネルによる虚血心筋保護のメカニズムをミトコンドリアCa^<2+>過負荷軽減とアポトーシス抑制の両面から検討し,以下の実験結果を得た。 (1)単離したラット心室筋細胞にCa^<2+>感受性蛍光色素であるrhod-2-AMと膜電位感受性色素であるJC-1をそれぞれloadingし,ミトコンドリア内Ca^<2+>濃度と膜電位を測定した。心筋細胞にouabainを作用させると,ミトコンドリア内Ca^<2+>濃度は増加した。MitoK_<ATP>チャネル開口薬であるdiazoxide存在下にouabainを作用させた場合,ミトコンドリア内Ca^<2+>濃度の増加が有意に抑制された。このdiazoxideの効果はmitoK_<ATP>チャネル遮断薬である5-hydroxydecanoate(5-HD)により完全に消失した。一方,ouabain存在下にdiazoxideを作用させるとミトコンドリア内膜電位が脱分極し,JC-1の蛍光強度は投与前の89%まで有意に減少した。この変化は5-HDにより消失した。 (2)MitoK_<ATP>チャネル開口薬であるニコランジルとミノキシジルを使って同様の実験を行なったところ,ニコランジル,ミノキシジルともにouabainによるミトコンドリアCa^<2+>過負荷を軽減した。 (3)細胞膜ATP感受性K^+チャネルの構成サブユニットであるKir6.2のノックアウトマウスでは,プレコンディショニングによる心筋保護効果が消失することを明らかにした。しかしながら,Kir6.2またはKir6.1ノックアウトマウスともにmitoK_<ATP>チャネル機能は保持されており,diazoxideはミトコンドリアCa^<2+>過負荷を軽減した。 (4)H_2O_2により惹起された心筋細胞アポトーシスがdiazoxideの前投与にて抑制された。このdiazoxideの効果は5-HDにより消失した。以上より,mitoK_<ATP>チャネルが活性化されるとミトコンドリア内膜電位が脱分極し,ミトコンドリア内へのCa^<2+>流入が抑制されて心筋保護作用を発揮することが示唆された。また,mitoK_<ATP>チャネルがアポトーシス抑制のtriggerとして機能することが示唆された。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Ishida H: "Opening of mitochondrial K_<ATP> channels attenuates the ouabain-induced calcium overload in mitochondria"Circulation Research. 89. 856-858 (2001)
[Publications] Yulong L: "Dual signaling via protein kinase C and phosphatidylinositol 3' -kinase/Akt contributes to bradykinin B_2 receptor-induced cardioprotection in guinea-pig hearts"Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 33. 2047-2053 (2001)
[Publications] Suzuki M: "Functional roles of cardiac and vascular ATP-sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout mice"Circulation Research. 88. 570-577 (2001)
[Publications] Miki T: "Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1"Nature Medicine. 8. 466-472 (2002)
[Publications] Suzuki M: "Role of sarcolemmal K_<ATP> channels in cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in mice"Journal of Clinical Investigation. 109. 509-516 (2002)
[Publications] Suzuki M: "Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels in mice"Circulation. 107. 682-685 (2003)
[Publications] 佐藤俊明: "糖尿病治療薬と心機能"医学書院. 184 (2001)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

ミトコンドリアATP感受性K^+チャネルによる心筋細胞死抑制のメカニズム

Principal Investigator

佐藤 俊明 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (60244159)

Research Products

[Publications] Ishida H: "Opening of mitochondrial K_<ATP> channels attenuates the ouabain-induced calcium overload in mitochondria"Circulation Research. 89. 856-858 (2001)

[Publications] Yulong L: "Dual signaling via protein kinase C and phosphatidylinositol 3' -kinase/Akt contributes to bradykinin B_2 receptor-induced cardioprotection in guinea-pig hearts"Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 33. 2047-2053 (2001)

[Publications] Suzuki M: "Functional roles of cardiac and vascular ATP-sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout mice"Circulation Research. 88. 570-577 (2001)

[Publications] Miki T: "Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1"Nature Medicine. 8. 466-472 (2002)

[Publications] Suzuki M: "Role of sarcolemmal K_<ATP> channels in cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in mice"Journal of Clinical Investigation. 109. 509-516 (2002)

[Publications] Suzuki M: "Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels in mice"Circulation. 107. 682-685 (2003)

[Publications] 佐藤俊明: "糖尿病治療薬と心機能"医学書院. 184 (2001)

佐藤俊明千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (60244159)