Pentosan polysulfateの血液脳関門保護作用:抗痴呆薬の可能性

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670089
• Research Institution: NAGASAKI UNIVERSITY
• Principal Investigator: 丹羽 正美 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20136641)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中桶 了太 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (50325635) ; 山下 康子 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (80291532)
• Keywords: 血液脳関門(BBB) / pentosan polysulfate / 抗痴呆薬 / BBB in vitro 再構築系 / 虚血性神経細胞死 / 海馬CA1錐体神経細胞

Research Abstract

血液脳関門(BBB)in vitro再構築系を用いたpentosan polysulfate(PPS)のBBB保護効果を検証した昨年度の成果を受けて、今年度は、in vivoでの遅発性海馬CA1神経細胞死阻止効果の実験治療学的検討を行った。高血圧期(14-16週令)の脳卒中易発症高血圧自然発症ラット(SHRSP)の両側頚動脈を10分間結紮して一過性前脳虚血を負荷し、再潅流7日後に断頭して海馬CA1錐体神経細胞死発症を組織学的に検索して、虚血性神経細胞死を評価した。この虚血性神経細胞死に対するPPS(0.25mg、1mg、生理的食塩水に溶解して腹腔内投与された)の治療効果を検討した。同時に、神経細胞死にいたるまでの7日間のin vivo BBB機能を、脳各部位でi)sodium fluorescence法(大分子のparacellular transport)、ii)Evan's blue-albumin法(小分子のtransendothelial transport)で評価した。sodium fluorescence法では、いずれの部位でも変化を認めなかったが、Evan's, blue-albumin法では、虚血再潅流後6時間と24時間の早期に、側頭葉、海馬、視床、被殻尾状核および小脳で著名なEvan's blue-albuminの漏洩が認められ、BBBの機能的破綻が観察された。5日後および7日後では、変化は認められなかった。PPSを、10分間結紮の前脳虚血の30分前および直後に投与すると、側頭葉、海馬、視床でEvan's blue-albuminの漏洩が抑制される傾向があった。PPSの腹腔内投与は、虚血再潅流7日後の海馬CA1錐体神経細胞死を完全には阻止できなかったが、我々の神経細胞死スコアでは有意に神経細胞死を軽症化していた。PPSのin vivoでの遅発性海馬CA1神経細胞死抑制効果が明になった。BBB保護効果によるものと思われる。

Research Products

• [Publications] Kentaro Hayashi: "Effects of hypoxia on the endothelial/pericytic co-culture model of the blood-brain barrier"Cellular and Molecular Neurobiology. (in press). (2003)
• [Publications] Kentaro hayashi: "Astrocytes induce the increasing permeability of brai endothelia/pericytes"Cellular and Molecular Neurobiology. (in press). (2003)
• [Publications] Maria A.Dell: "Wheatgerm agglutinin increases the sacvenger receptor-mediated binding, but decreases the uptake in cerebral endothelial cells"Cellular and Molecular Neurobiology. (in press). (2003)
• [Publications] Csongor S.Abraham: "Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke prone spontaneously hypertensive rats"Cellular and Molecular Neurobiology. 22・4. 455-462 (2002)
• [Publications] Bela Kis: "Cerebral endothelial cells are a mojor sourse of adrenomedullin"Journal of Neuroendocrinology. 14. 283-293 (2002)
• [Publications] Noboru Harada: "Endothelin-1 binding to the rat anterior pituitary gland : Possible formation of an ETA-ETB receptor heterodimer"Cellular and Molecular Neurobiology. 22・2. 207-226 (2002)