2002 Fiscal Year Annual Research Report
シクロオキシゲナーゼ経路と核内受容体群の相互作用に関する分子薬理学的研究
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13670110
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Research Institution | NATIONAL CARDIOVASCULAR CENTER RESEARCH INSTITUTE |
Principal Investigator |
井上 裕康 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室長 (40183743)
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Keywords | シクロオキシゲナーゼ / 核内受容体 / プロスタグランジン / 発現調節 / 流れ刺激 |
Research Abstract |
1)昨年度研究実績で報告した流れ刺激によるCOX-2発現誘導に関する論文を発表した。本論文、及び以前より研究を続けている「核内受容体PPARγを介するCOX-2のフィードバック制御機構」等の一連の成果に対して、第54回日本ビタミン学会学会奨励賞を受賞した。 2)胆汁酸が結腸細胞のアポトーシスを引き起こすことがわかってきた。この現象と結腸癌の進展過程における分子機構との関連を調べた。その結果、デオキシコール酸(DCA)処理によって、HCT116及びHT-29細胞がDNA損傷を受けることを見出した。さらにDCAは転写因子NF-κB及びAP-1を介してCOX-2の発現を誘導した。以上の結果からDCAはCOX-2の誘導を介して癌細胞の進展過程に関与することが示唆された。最近、胆汁酸をリガンドとする核内受容体が見出されており、COX-2とその核内受容体の相互作用の観点から今後の発展が期待される。 3)レスベラトロール(Resv)は赤ワインに含まれる抗酸化物質で、循環器系などに有益な効果をもたらす。我々はResvが細胞特異的にCOX-2の発現を抑制すること、ResvがPPARα及びPPARγの選択的な活性化剤であることを見出した。Resvを投与したマウスは脳虚血実験モデルから脳を保護した。さらに、Resvによるこの脳保護効果はPPARα遺伝子欠失マウスでは見出されなかった。したがって、ResvによるPPARαの活性化は、中等度のワイン消費が心血管病、脳卒中、痴呆の危険度と負の相関を示す、いわゆる「フレンチパラドックス」を説明する新しい作用機構を提供し、PPARαが心血管病や脳卒中を治療する潜在的な分子標的であると考えられた(論文投稿中)。
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[Publications] B.Glinghammar, H.Inoue, J.J.Rafter: "Deoxycholic acid causes DNA damage in colonic cells with subsequent induction of caspases, COX-2 promoter and the transcription factors NF-_kB and AP-1"Carcinogenesis. 23. 839-845 (2002)
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[Publications] H.Inoue他(6名中1番目): "Transcriptional and Posttranscriptional Regulation of Cyclooxygenase-2 Expression by Fluid Shear Stress in Vascular Endothelial Cells"Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 22. 1415-1420 (2002)
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[Publications] 井上 裕康(分担): "アラキドン酸カスケードQ&A(室田 誠逸 編)"医薬ジャーナル社. 5 (2002)