癌遺伝子産物によるPI3K/AKT経路の活性化のメカニズムの研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670308
• Research Institution: Osaka Bioscience Institute
• Principal Investigator: 赤城 剛 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 所長研究部, 研究副部長 (90184077)
• Keywords: v-CrK / PI3K / AKT / FAK / Src / SH2 / SH3 / Ras

Research Abstract

我々は、これまでに、トリ肉腫ウイルスCT10の癌遺伝子産物であるアダプタータンパクv-Crkによる細胞癌化においてPI3K/AKT経路の活性化が非常に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。このv-CrkによるPI3K/AKT経路の活性化機構の解析を進め、昨年度までに、v-CrkがSrc-family tyrosine kinaseの活性化を引き起こし、これによりFocal Adhesion Kinase(FAK)の397番目のチロシン残基のリン酸化が誘導され、その部位にPI3K p85が会合することが、その後のPI3K/AKT経路の活性化において必須であることを明らかにした。v-Crkの各種変異体を用いた実験より、このFAKならびにc-Srcのチロシンリン酸化の誘導においてはSH2ドメインが責任領域であることがわかったが、PI3K/AKT経路の活性化にはSH2ドメインのみでは不十分でありSH3ドメインからシグナルも必要とされることから、今年度は、このSH3ドメインの役割について解析を進め、v-Crk SH3ドメインに結合するmSOSを介したH-Rasの活性化と、それに続くPI3K p110への会合もPI3Kの完全な活性化に必須であることを明らかにした。これにより、v-CrkのSH2・SH3両ドメインが如何にして協調しながら細胞を癌化させるシグナルを生み出すのかを分子レベルで初めて明らかにすることができた。

Research Products

• [Publications] Akagi T, Murata K, Shishido T, Hanafusa H: "v-Crk activated the phosphoinositide 3-kinase/AKT pathway by utilizing focal adhesion kinase and H-Ras"Molecular and Cellular Biology. 22. 7015-7023 (2002)