2001 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性疾患におけるCIS/JAB遺伝子群の意義の解明
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13670326
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
脇岡 徹 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (40330873)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 玲子 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (00333469)
吉村 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815)
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| Keywords | チロシンキナーゼ / STAT / SOCS / サイトカイン / チロシンりん酸化 / キナーゼ抑制因子 / 関節炎リウマチ / 大腸炎 |
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| Research Abstract |
潰瘍性大腸炎やリウマチ性関節においてはいわゆる炎症性サイトカインであるIL-1,IL6,TNFα、IFNγが高値を示す。これらのうちIL-1やTNFαはNF-kBやJNKの経路を、IL-6はSTAT3、IFNγはSTAT1を活性化する。我々はこれらの炎症性疾患においてSTAT3の活性化と特にSOCS3/CIS3の高い発現を認めた。大腸炎のモデルとしてDSS(dextran sulfate sodium)を溶解させた水をマウスに投与することにより、下痢、血便、体重減少を伴う急性腸炎が誘導されることが知られている。マウスに7日間DSSを飲用させると腸炎が誘導され、その後蒸留水に換えると腸炎の回復が認められる。各時期でのSTAT3とSOCS3/CIS3の発現を検討したところ、DSS腸炎の経過とともにSTAT3のリン酸化が亢進し、CIS3の発現誘導が認められた。CIS3の発現はSTAT3の活性化が低下し、腸炎が改善傾向にある時期でも高発現を持続していた。我々はSTAT3は炎症の増悪化に、SOCS3/CIS3がその抑制に働くものと考えた。この仮説を証明するために、野生型SOCS1,SOCS3に対してドミナントネガティブに作用する変異SOCS1遺伝子(F59D-JAB)のトランスジェニックマウスを作成した。このマウスはコントロールマウスと比較してDSSによる大腸の著明なSTAT3の活性化の亢進が起こり体重減少率や組織学的スコアが増加し腸炎の増悪化を認めた。このことにより炎症の場においてSOCS3/CIS3が炎症に対して抑制的な働きを持つことが明らかとなった。また慢性関節炎リウマチ患者滑膜細胞やコラーゲン誘導性関節炎(CIA)や抗原依存性関節炎(AIA)においてもSTAT3の活性化とCIS3の誘導が観察された。これらマウス関節炎モデルにCIS3やドミナントネガティブSTAT3(dnSTAT3)遺伝子をアデノウイルスを用いて導入したところ関節炎が著しく軽減した。ウイルス投与によって組織破壊も抑えられIL-6レベルも減少していた。
CIAモデルにおいてはdnSTAT3よりもCIS3のほうが効果的であった。このことからもCIS3が炎症性疾患において抑制的な作用を持つことが示唆された。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Wakioka T, Sasaki A, Kato R, et al.: "Spred is Sprouty-related suppressor of Ras signaling"Nature. 412. 647-651 (2001)
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[Publications] Shouda T, Yoshida T, Kinjyo I, et al.: "Induction of the cytokine signal regulator SOCS3/GIS3 as a therapeutic strategv for treating inflammatory arthritis J"J. Clin. Invest. 108. 1781-1788 (2001)
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[Publications] Hanada T, Yoshida T, Kinjyo I, et al.: "A mutant from of JAB/SOCS1 augments the cytokine-induced JAK/STAT pathway by accelerating degration of willd-type JAB/CIS family proteins through the SOCS-box"J. Biol. Chem. 276. 40746-40754 (2001)
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[Publications] Suzuki A, Hanada T, Mitsuyama K, et al.: "CIS3/SOCS3/SSI3 plays a Negative Regulatory Role in STAT3 Activation and Intestinal Inflammation"J. Exp. Med. 193. 471-482 (2001)
