気管支喘息におけるγδT細胞の作用機序に関する研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670457
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 金廣 有彦 岡山大学, 医学部附属病院, 助手 (20243503)
• Keywords: 気管支喘息 / マウス喘息モデル / γδT細胞 / TNF-α / TNF-α receptor / Vγ4T細胞

Research Abstract

気管支喘息の病態においてαβT細胞および好酸球が中心的な役割を果たしていると考えられているが、肺、腸管など外界との接触の多い上皮内に多数存在するγδT細胞がどのように喘息の発症及び重症・難治化の機序に関与しているかは全く明らかにされていない。またTNF-αは免疫制御・炎症反応に関わる強力なサイトカインであるが、喘息病態における意義は未だ不明である。今回申請者のグループはTNF-α deficient mice及びTNF-α transgenic miceを使用して喘息モデルを作製後、anti-murine TCR-δ MAb投与前後における気道炎症及び気道過敏性の変化を検討し、Am J Respir Crit Care Medに報告した。この研究により、TNF-α transgenic miceの肺組織中にはwild typeに比べ10倍以上のγδT細胞が存在し、TNF-αが気道過敏性を有意にdown-regulateしていることが世界ではじめて明らかとなった。また、TNF-αには機能的に異なった二つの受容体、TNFR p55とp75があることが知られているが、気管支喘息におけるこれらの役割については明らかにされていなかった。今回我々はTNFR-/-mice及びp75-/-miceを使用して喘息モデルを作製し、抗原誘発による気道炎症及び気道過敏性の獲得におけるTNFRの重要性について検討した。その結果TNF-αはP75 receptor pathwayを介してγδT細胞を活性化し、気道過敏性を抑制的に制御していることが明らかとなりJ Immunolに報告した。さらに、喘息においてどのγδTCR T細胞サブセットが気道炎症及び気道過敏性をコントロールしているかを明らかにする目的で、マウス喘息モデルに主要γδT細胞サブセットに対するモノクローナル抗体であるanti-TCR Vγ1,Vγ4mAbを投与し、またTCR Vγ4/6-/-、mice、MHC class1-/-miceなどによる喘息モデルの検討より、γδTCR T細胞サブセットのなかでVγ4T細胞がMHC class 1依存性に気道過敏性を抑制的に制御している可能性が示唆され、Proc Natl Acad Sci USAに報告した。

Research Products

• [Publications] Kanehiro A: "Requirment for the p75 TNF-α receptor (TNFR2) in the regulation of airway hyperresponsiveness by γδT cells"J. Immunol.. 169. 4190-4197 (2002)
• [Publications] Lahn M: "MHC-Class-l-dependent Vγ4+ pulmonary T cells regulate αβ T cell-independent airway responsiveness"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99. 8850-8855 (2002)
• [Publications] Dakhama A: "Regulation of Airway Hyperresponsiveness by Calcitonin Gene related Peptide in Allergen Sensitized and Challenged Mice"Am. J. Respir. Crit. Care Med.. 165. 1137-1144 (2002)
• [Publications] Kanehiro A: "Tumor necrosis factor (TNF)-α negatively regulates airway hyperresponsiveness through γδ T cells"Am. J. Respir. Crit. Care Med.. 164. 2229-2238 (2001)