アスペルギルス毒素"グリオトキシン"による好中球活性酸素生成機構の阻害

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670487
• Research Institution: National Research Institute for Child Health and Development
• Principal Investigator: 綱脇 祥子 国立小児病院, (小児医療研究センター)・感染症, 研究員 (00211384)
• Keywords: 活性酵素 / 活性酵素生成酵素 / NADPHオキシターゼ / 慢性肉芽腫症(CGD) / グリオトキシン / アスペルギルス / 侵襲性

Research Abstract

好中球が生成する活性酸素(O_2、H_2O_2)は、自然免疫の中核をなし、感染防御に大きく貢献している。先天的に活性酸素生成能を欠く慢性肉芽腫症(CGD)患者、更に、食細胞機能の低下した癌患者・高齢者では、重篤な感染症としてアスペルギルス症が問題になっている。活性酸素生成を担う酵素(phagocyte NADPH oxidase)は、膜因子(cytochrome b558のgp91およびp22サブユニット)とサイトゾル因子(p67、p47、p40)から成る複合酵素系であり、その活性はRac2に制御される。これらNADPH oxidaseの構成因子は、蛋白質間の相互作用を制御するモチーフ:srchomology3(SH3)ドメインとその結合相手であるproline-rich領域に富んでいる。恒常的な活性酸素生成は宿主に対して毒性があり、NADPH oxidaseの活性化は厳密に制御されなければならない。実際、これらのモチーフを介した会合様式が分子生物学的手法を用いて解析され、好中球に於ける活性酸素生成機構の大略は明らかにされた。しかし、攻撃相手である病原体との係わりに注目した研究は殆どない。我々は、CGDノックアウトマウスを用いて、好中球の生成する活性酸素がその抗アスペルギルス活性にとって100%必須であること、逆に、アスペルギルスが、病原因子グリオトキシンを用いて、防御側である好中球のNADPH oxidaseを阻害することによりその攻撃から逃れ、侵襲性を発揮することを見いだした。

Research Products

• [Publications] Kobayashi, T. et al.: "Evaluation of the process for superoxide production by NADPH oxidase in human neutrophils : evidence for cytoplasmic origin of superoxid"Redox Report. 6. 27-36 (2001)
• [Publications] 小林俊博他: "スーパーオキサイドの細胞内検出法"細胞. 33. 272-275 (2001)
• [Publications] 綱脇祥子他: "アスペルギルス毒素グリオトキシンによる好中球の活性酸素生成阻害"臨床免疫. (in press). (2002)