大腸癌の血行性転移におけるCOX-2の役割解析と分子制御による治療法の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670514
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 辻井 正彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40303937)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 辻 晋吾 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40301262) ; 川野 淳 大阪大学, 医学部, 教授 (60133138)
• Keywords: 大腸癌 / 肝転移 / cyclooxygenase-2 / プロスタグランディン / シリアルルイス抗原

Research Abstract

大腸癌の肝転移例においても高率に原発巣でcyclooxygenase-2(COX-2)が高発現していることが報告され、その意義が注目されている。血行性転移において、血流中の腫瘍細胞と血管内皮細胞との接着の初発過程では、腫瘍細胞表面の糖鎖抗原と血管内皮セレクチンを介した細胞接着が主役を演じている。今回、COX-2活性と血管内皮-腫瘍細胞接着、接着に関わる糖鎖発現、肝転移能の関係について検討した。
〔方法〕ヒト大腸癌由来の細胞株であるHT-29細胞とCaco-2細胞はCOX-2がそれぞれ高発現、低発現している。そこでCaco-2細胆にCOX-2を強制発現したCaco-2-COX-2、ベクターのみを導入したCaco-2-mを作成した。そしてCOX-2活性とプロスタグランジンE2(PGE2)の1)腫瘍細胞と血管内皮細胞との接着、2)細胞表面のシアリルルイス抗原の発現、3)糖転移酵素の遺伝子発現に対する影響、4)肝転移との関係を検討した。
〔成績〕COX-2-COX-2、或いはPGE2刺激後Caco-2-m細胞は、HT-29細胞と同様、血管内皮細胞への接着能、シアリル抗原発現、その発現に関わる糖転移酵素発現が亢進し、in vitroでの肝転移能も亢進した。また、COX-2特異的阻害剤のcelecoxibにより、両細胞のこれらの形質発現は抑制された。
COX-2活性あるいはPGE2は糖転移酵素の発現を誘導し、腫瘍細胞の血管内皮細胞への接着や肝転移を促進し、COX-2特異的阻害剤は抑制した。今後は更に血行性転移において、血管内皮細胞へ接着した腫瘍細胞におけるインテグリン発現へのCOX-2発現、PGE2の影響について検討を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Kakiuchi Y, Tsuji S, Tsujii M, et al.: "Cyclooxygenase-2 Activity Altered the Cell-Surface Carbohydrate Antigenenson Calon Cancer Cells and Enhanced Live Metastasis"Cancer Res. 62(5). 1567-1572 (2002)
• [Publications] Kawai N, Tsuji S, Tsujii M, et al.: "Tumor necrosis factor alpha stimulates invasion of Src-activated intestinal cells"Gastroenterology. 122(2). 331-339 (2002)
• [Publications] Tsujii M: "Cox-2 inhibitor and colon cancer"癌と化学. 28(12). 1799-1805 (2001)