慢性肝炎におけるミトコンドリアDNAの傷害集積と肝発癌との関連性

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670546
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 西口 修平 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (10192246)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塩見 進 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30170848) ; 田守 昭博 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (30291595) ; 西川 学 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (00347494)
• Keywords: 慢性肝炎 / 肝癌 / ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / 酸化ストレス

Research Abstract

現在、世界的にミトコンドリアDNA変異と発癌との関係が注目されているが未だその因果関係は明らかではない。申請者らは、炎症性発癌組織において極めて多くのミトコンドリアDNA変異が蓄積していることを世界で初めて発見した。さらに驚いたことに、正常組織であっても、慢性炎症により本変異が経時的に蓄積してある閾値を越えると発癌することを突き止めた。これらのことに基づいて臨床検体を用いて解析した結果、肝癌だけでなく慢性肝炎においても既に非常に多数のミトコンドリアDNA変異が蓄積していることを発見した。また、慢性肝炎からの肝発癌モデルであるLECラットでは、炎症に伴って肝ミトコンドリアDNA変異が蓄積し、肝ミトコンドリア機能障害および肝障害が引き起こされることが判明した。さらに、ミトコンドリア保護・発癌抑制に着目して解析した。本ラットにカルニチンを経口投与(生後6週より1mg/ml飲水中添加)してミトコンドリアを保護することにより、肝ミトコンドリアDNA変異の蓄積・肝ミトコンドリア機能障害・肝障害を抑制できることを見出した。また、前癌病変の出現、さら発癌も強く抑制できることが判明した。ミトコンドリア保護剤として用いたカルニチンは特定の食物に多く含まれ、また生体内でも合成される自然界に広く存在する物質である。本物質が炎症局所や障害臓器で減少しており、その投与は極めて安全で、分子論にもその生体内効果は明らかである。本物質の臨床応用に期待したい。

Research Products

• [Publications] Kubo S, Nishikawa M, Hirohashi K et al.: "Multicentric occurrence of hepatocellular carcinoma in patients with a somatic mutation of mitochondorial DNA and hepatitis C virus"Hepatol. Res.. (in press).
• [Publications] Chang B, Nishikawa M, Sato E et al.: "Mice lacking inducible nitric oxide synthase show strong resistance to anti-Fas antibody-induced fulminant hepatitis"Arch. Biochem. Biophys.. 411. 63-72 (2003)
• [Publications] Chang B, Nishikawa M, Sato E et al.: "L-Carnitine inhibits cisplatin-induced injury of the kidney and small intestine"Arch. Biochem. Biophys.. 405. 55-64 (2002)
• [Publications] 西川 学, 井上正康: "ミトコンドリアとミトコンドリア病「発癌とミトコンドリア遺伝子」"日本臨床社. 804 (2002)