IL-18で誘導される間質性肺炎防御と臨床応用への基盤的研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670622
• Research Institution: KURUME UNIVERSITY
• Principal Investigator: 星野 友昭 久留米大学, 医学部, 助手 (00261066)
• Keywords: 間質性肺炎 / サイトカイン / ケモカイン / マウスモデル / NK細胞

Research Abstract

これまでの研究でIL-18はIL-12と同様にTh1の強力なinducerとして考えられていた。しかし我々と兵庫医大の中西らによってIL-18がTh1型サイトカインだけでなくTh2型サイトカインIL-4,IL-5,IL-10,IL-13やCD40リガンド(CD40L/CD154)の発現誘導を介してIgE,IgG1産生誘導に関与していることを証明した。これらの研究の過程で我々はIL-18がIL-2と共同してマウスに急性の肺障害を引き起こし、死亡させることを発見した。IL-18とIL-2を同時に投与した群においては、いずれのマウス(B6、Balb/c、129)でも急性の致死反応がIL-18,IL-2の容量依存性に認められた。IL-2或いはIL-18の単独投与では肺障害はなかった。組織学的には急性期(IL-18/2投与後4〜7日後)には著明なNK細胞を主体の細胞浸潤を伴った肺の間質肥厚を認め慢性期(投与約2週後)には肺線維化を認めた。他臓器には全く異常がなかった。またIL-18/2を投与したマウスでは肺Hydroxyproline値、血清中や肺組織中のTNF-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-2、IL-6等の著明な上昇が認められた。この肺障害はMMPインヒビターの前処置でも変化がなかった。この致死反応はIL-18RαKOマウスでは完全に、IFN-γKOマウスでは部分的に抑制された。IL-4KO、IL-13KO, IL-4/13KO、STAT 6KOマウスではWild typeと同様の致死反応が認められた。また抗アシアロGM1抗体または抗NK1.1抗体の前処置によるNK細胞除去で致死反応は完全に抑制された。以上よりIL-18とIL-2の投与によって誘導される急性の間質性肺炎にはサイトカイン、ケモカイン、NK細胞が重要な役割を果たすと考えられた。

Research Products

• [Publications] Kawase, Y., T.Hoshino, et al.: "Bone Malformations in IL-18 Transgenic Mice"J.Bone Mineral Res.. (In Press). (2003)
• [Publications] Okamoto, M., S.Kato, K.et al.: "Interleukin 18(IL-18) in synergy with IL-2 induces lethal lung injury in mice : a potential role for cytokines, chemokines, and natural killer cells in the pathogenesis of interstitial pneumonia"Blood. 99. 1289-1298 (2002)
• [Publications] Shimoda, K., H.Tsutsui, K.et al.: "Partial impairment of interleukin-12(IL-12) and IL-18 signaling in Tyk2-deficient mice"Blood. 99. 2094-2099 (2002)
• [Publications] Kinjo, Y., K.Kawakami, K.et al.: "Contribution of IL-18 to Th1 response and host defense against infection by Mycobacterium tuberculosis : a comparative study with IL-12p40"J.Immunology. 169. 323-329 (2002)