特発性肺胞蛋白症の病因解明:発症に抗GM-CSF自己抗体はどのように関わるか?

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670624
• Research Institution: Research Institute, International Medical Center of Japan
• Principal Investigator: 中田 光 国立国際医療センター, 研究所, 室長 (80207802)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 慶長 直人 国立国際医療センター, 研究所, 部長 (80332386)
• Keywords: 肺胞蛋白症 / 肺胞マクロファージ / GM-CSF / 自己抗体 / サーファクタント / エピトープ

Research Abstract

特発性肺胞蛋白症は、肺胞及び終末気管支に過剰なサーファクタントの貯留がおこり、進行性の呼吸困難を来す疾患である。好発年齢は30-40代で男女比は約3:1である。我が国の罹患率は不明であるが、欧米の報告によれば、人口10万対0.3とされている。国内外ともに地域差は認められていない。申請者は1999年に、病因物質として患者の肺及び血液中に抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)中和自己抗体が大量に存在することを発見し(J Exp Med 190(6),875-880,1999)、その検出法の特許を出願した(優先権主張番号特願平10-303858)。GM-CSFの受容体を欠く先天性の肺胞蛋白症が存在することや、GM-CSFやその受容体のノックアウトマウスが肺胞蛋白症を起こすことから、本症の発症にGM-CSFの関与が考えられてきたが、本疾患の病因は、肺胞マクロファージの分化・機能維持に重要な肺のGM-CSFが自己抗体により中和され、肺胞マクロファージのサーファクタント分解能が低下するためであると考えられる.14年度我々は、患者の血清を連続して保存し、その血清抗体価、GM-CSF生物活性中和能が、病状に相関して変動することを見いだした。また、患者の肺における自己抗体の局在を共焦点レーザー顕微鏡をもちいて調べ、肺胞腔内のサーファクタントに存在していることを直接証明した。患者の肺胞マクロファージを気管支肺胞洗浄液中より精製し、それが形態的に未熟であることを確認し、GM-CSF存在下で培養することにより成熟することを証明した。自己抗体の性状解明においては、そのGM-CSFに対する結合力(Kav)が、10-20pMと非常に強いことを見いだした。また、エピトープの検討では、全ての患者自己抗体がN末端より78-94の部分を強く認識することが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Trapnell B, Whitsett J, Nakata K: "Pulmonary Alveolar Proteinosis ; Mechanism of Disease"New England Journal of Medicine.. (in press). (2003)
• [Publications] Ohnishi T, Yamada G, Shijubo, N, akagi Y, Itoh T, Nakata K, Abe S: "Secondary alveolar proteinosis associated with myelodysplastic syndrome"Internal Medicine. 42(2). 187-190 (2003)
• [Publications] Seymour JF, Doyle IR, Nakata K, Presneil IJ, AR Dunn: "Relationship of anti-GM-CSF antibodyconcentration, surfactant protein A and B levels, and LDH to pulmonary parameters and response to GM-CSF therapy in patientsn with idiopathic alveolar proteinosis"Thorax. 58. 252-257 (2003)
• [Publications] Hoshino Y, Nakata K, Hoshino S, Honda Y, Tse D, Shioda T, Rom W, Micahel Weiden: "Maximal HIV-1 replication in alveolar macrophages during tuberculosis requires both lymphocyte contact and cytokines"Journal of Experimental. Medicine. 195. 495-505 (2002)
• [Publications] Kurosu K, Yumoto N, Rom WN, Takiguchi Y, Jaishree I, Nakata K, Tatsumi K, Mikata: "Oligoclonal T cell expansions in pulmonary lymphoproliferative disorders : demonstration of the frequent occurrence of oligoclonal T cells in human immunodeficiency virus-related lymphoid interstitial pneumonia"American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.. 165(2). 254-259 (2002)
• [Publications] Schoch GD, Schanz U, Koller M, Nakata, Seymour JF, Russi EW, Boehier A.: "Bronchoalveolar lavage findings in pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with GM-CSF"Thorax. 57. 277-280 (2002)
• [Publications] 吉山崇, 森亨, 中田光, 藤田明, 永井英明: "エイズ合併結核、感染・発病・進展の病理、、36-77"新企画出版社. 160 (2002)