コレステロール代謝とアミロイドβ蛋白:Niemann-Pick病への着目

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670632
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山崎 恒夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80200658)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイドβ蛋白 / ニーマンピック病 / コレステロール

Research Abstract

アミロイドβ蛋白(Aβ)とタウ蛋白の脳内沈着はアルツハイマー病を特徴づける重要な所見だが、両者の間には何らかの関連が有るのか、あるいは単なる合併なのか詳細は不明であった。ニーマン・ピック病タイプC(NPC)はNPC遺伝子に変異を持つ遺伝性神経変性疾患であり、興味深いことに神経細胞内にアルツハイマー病と同一のタウ蛋白沈着が生じる。NPCのもう一つの特徴は細胞内、特に後期エンドソーム内にコレステロールが沈着することであり、これがNPCの本態と考えられている。近年、アルツハイマー病とコレステロールの関連が想定されつつあり、私はNPCに見られる異常コレステロール輸送がタウ蛋白の沈着に結びつくメカニズムの解明と、この輸送異常のメカニズムがAβの沈着に結びつく可能性について検索を試みた。まずAβを産生するCHO細胞にType2amphiphileを作用させ、NPCと同様なコレステロールの細胞内蓄積を生じさせた。次に、コレステロールを蓄積する後期エンドソームを細胞分画法によって集め、生化学的に解析したところ、Aβが同じ画分に凝集していることが判明した。そこで確認のため、後期エンドソームをセルソーターによって集めて解析すると、やはりAβの凝集が明らかとなった。このエンドソーム内へのAβの蓄積はコレステロールの蓄積量に依存していた。これらの事実は、コレステロールの輸送異常は細胞内にタウ蛋白並びにAβを蓄積させ、このことがアルツハイマー病の病態に関与している可能性を示唆していると考えられた。

Research Products

• [Publications] Yamazaki T., Chang TY., Haass C., Ihaara Y.: "Accumulation and aggregation of amyloid β-protein in late endosomes of Niemann-Pick type C cells"The Journal of Biological Chemistry. 276. 4454-4460 (2001)