心筋線維化抑制による拡張障害の治療法の開発―変異型TGF-β受容体遺伝子導入による遺伝子治療―

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670767
• Research Institution: KURUME UNIVERSITY
• Principal Investigator: 甲斐 久史 久留米大学, 循環器病研究所, 助教授 (60281531)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新山 寛 久留米大学, 医学部, 助手 (30309778) ; 桑原 史隆 久留米大学, 医学部, 助手 (90279167)
• Keywords: TGF-beta / 心筋線維化 / 高血圧 / 拡張不全 / 遺伝子治療

Research Abstract

(1)可溶性TβRII-IgGキメラ遺伝子(TβRII:Fc)作成:
TβRII:Fc過剰発現が293細胞の増殖を強く抑制するためTβRII:Fcの増幅に成功しなかった。現在、Cre-LoxPシステムによる遺伝子導入システムを開発中である。
(2)抗TGF-β中和抗体による圧負荷肥大心拡張不全防止治療:
大動脈縮窄による圧負荷心肥大ラットモデルに、圧負荷手術前より抗TGF-β中和抗体を投与すると、血圧・心肥大・心筋細胞肥大は影響されなかったが、高血圧心に特徴的な反応性心筋線維化が抑制され拡張不全進展が予防された(Circulation 2002)。圧負荷直後に心筋内血管の内皮細胞のICAM-1発現と血管周囲へのマクロファージ浸潤を認めた。抗ICAM-1中和抗体を投与すると、マクロファージ浸潤が消失したのみならず反応性心筋線維化が予防された。したがって炎症機転が心リモデリングに関することを見いだした(Hypertension 2003)。
心筋線維化が完成した肥大心に対して抗TGF-β療法が拡張不全を改善しうるか検討中である。術後28日より抗TGF-β中和抗体を投与したところ、1か月投与では心筋線維化の軽度の軽減を認めた心エコー・心内圧測定による有意な拡張能改善はみられなかった。さらに長期の抗TGF-β療法が必要と考えられた。
(3)Dahlラットに対する抗TGF-β中和抗体療法
肥大期より抗TGF-β中和抗体を投与したところ、本モデルに特徴的な彌漫性+置換性心筋線維化は有意に抑制されたが、拡張不全進展・心不全による死亡が抑制されず予後改善も見られなかった。これは主として腎病変進展による腎不全→容量負荷による心不全が原因と考えられた。
(4)OLETFラットに対する抗TGF-β中和抗体療法
10週間中和抗体を投与したが明らかな心筋線維化・拡張障害の改善効果は見られなかった。中和抗体を長期投与すると免疫作用等によって効果が慢性的に期待できないため、Cre-LoxPシステムによるTβRII:Fc遺伝子治療を開発し、効果を確認する予定である。

Research Products

• [Publications] Kuwahara F, Kai H(他5名2番目): "TGF-βfunction blocking prevents myocardial fibrosis and Diastolic dysfunction in pressureoverloaded rats"Circulation. 106. 130-135 (2002)
• [Publications] Kuwahara F., Kai H(他10名2番目): "Roles of intercellular adhesion molecule-1 in hypertensive cardiac remodeling"Hypertension. 41. 819-823 (2003)