腫瘍の微小環境を制御するMAPキナーゼシグナル伝達経路を分子標的とする放射線増感

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670916
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 秋元 哲夫 群馬大学, 医学部, 講師 (10261851)
• Keywords: 放射線 / 放射線感受性 / 分子標的 / 低酸素 / アポトーシス / 細胞外マトリックス / 増殖因子

Research Abstract

血管新生や酸素分圧、間質の多寡に起因する腫瘍と細胞外マトリックスとの相互作用といった腫瘍を取り巻く微小環境が、抗癌剤や放射線などに対する腫瘍の反応性に影響している可能性が考えられる。つまり、生体内では腫瘍細胞は低栄養・低酸素などの劣悪な環境に置かれたり、腫瘍細胞と細胞外マトリックスや細胞同士の接着など、in vitroの実験では十分加味されていない因子のため、放射線や抗癌剤で引き起こされる細胞内シグナル伝達系の活性化を修飾し、その反応性に影響を与えている可能性がある。これらの点を解明するため、まず癌細胞株を用いて増殖刺激が放射線誘発p53依存性アポトーシスに影響するか検討した。用いた細胞は野生型のp53を有する癌細胞株で、p53依存性に放射線誘発アポトーシスを呈する細胞である。この細胞をneural growth factor (NGF)、epidermal growth factor (EGF)の増殖因子存在下で照射し放射線誘発アポトーシスを比較検討すると、放射線単独に比しDNA agarose gel electrophoresisでのラダー形成、caspase-3の活性化およびPARPの切断が抑制された。チトクロムcの放出の抑制は明らかではなかった。これは、増殖因子添加によるシグナル伝達経路の活性化が放射線によるp53依存性アポトーシスのシグナルに拮抗していることを示す結果である。低酸素下の血管新生を制御しているHIF-1とその活性化に関与しているシグナル伝達に与える放射線の影響について現在検討中である。これらの結果から、治療応用可能な分子標的を探索し、臨床応用への基礎的研究へと展開していくことを検討中である。

Research Products

• [Publications] Milas L., Akimoto T., et al.: "Relationship between cyclin Dl expression and poor radioresponse of murine carcinoma"Int J Radiat Oncol Biol Phys. 52(2). 514-521 (2002)
• [Publications] Akimoto T., Nonaka T., et al.: "Genistein, a tyrosine kinase inhibitor, enhanced radiosensitivity in human esophageal cancer cell lines in vitro : possible involvement of inhibition of survival signal transduction pathways"Int J Radiat Oncol Biol Phys. 50(1). 195-201 (2001)
• [Publications] 秋元哲夫, 野中哲生, 三橋紀夫: "分子標的治療による放射線増感 その基礎と臨床応用の現状"映像情報. 33(12). 23-27 (2001)
• [Publications] 秋元哲夫, 石川 仁, 三橋紀夫: "腫瘍の微小環境と放射線感受性 -放射線増感の分子標的の可能性について-"放射線生物研究. 36(4). 345-360 (2001)
• [Publications] 秋元哲夫, 三橋紀夫: "集学的がん治療における多分割照射法 : その沿革・現状と展望"集学的癌治療の研究と臨床. 191-198 (2002)
• [Publications] 三橋紀夫, 秋元哲夫, 他: "集学的治療とアポトーシス"集学的癌治療の研究と臨床. 136-143 (2002)