腫瘍の微小環境を制御するMAPキナーゼシグナル伝達経路を分子標的とする放射線増感

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13670916
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 秋元 哲夫 群馬大学, 医学部, 講師 (10261851)
• Keywords: 放射線感受性 / 分子標的 / 腫瘍 / 放射線治療 / 増感作用

Research Abstract

管新生や酸素分圧、間質の多寡に起因する腫瘍と細胞外マトリックスとの相互作用といった腫瘍を取り巻く微小環境が、抗癌剤や放射線などに対する腫瘍の反応性に影響している可能性が考えられる。つまり、生体内では腫瘍細胞は低栄養・低酸素などの劣悪な環境に置かれたり・腫瘍細胞と細胞外マトリックスや細胞同士の接着など、in vitroの実験では十分加味されていない因子のため、放射線や抗癌剤で引き起こされる細胞内シグナル伝達系の活性化を修飾し、その反応性に影響を与えている可能性がある。これらの点を解明するため、まず癌細胞株を用いて増殖刺激が放射線誘発p53依存性アポトーシスに影響するか検討した。用いた細胞は野生型のp53を有する癌細胞株で、p53依存性に放射線誘発アポトーシスを呈する細胞である。この細胞をneural growth factor(NGF)、epidermal growth factor(EGF)の増殖因子存在下で照射し放射線誘発アポトーシスを比較検討すると、放射線単独に比しDNA agarose gel electrophoresisでのラダー形成、caspase-3の活性化およびPARPの切断が抑制された。チトクロムcの放出の抑制は明らかではなかった。これは、増殖因子添加によるシグナル伝達経路の活性化が放射線によるp53依存性アポトーシスのシグナルに拮抗していることを示す結果である。低酸素については、低酸素マーカーを用いて腫瘍の中の低酸素分画の描出、画像化の研究を行っている。現在までにβ-D-iodinated azomycin galactopyranosideを放射性同位元素で標識して、マウスに投与し、腫瘍内の低酸素分画を画像化することに成功している。今後、この低酸素分画の多寡による放射線感受性の変化や放射線による低酸素分画の変化について検討を行う予定である。また、癌細胞のヒストンのアセチル化というepigeneticな変化が放射線感受性にどのような変化を与えるかについて検討し、アセチル化を亢進するヒストン脱アセチル化阻害剤を放射線に併用することにより相乗的な放射線増感作用を確認しており、その機序にアポトーシスが関与しているを明らかにしている。今後さらに詳細な機序を検討する予定である

Research Products

• [Publications] 秋元哲夫: "分子標的薬剤による放射線増感作用"血液・腫瘍科. 45(4). 363-370 (2002)
• [Publications] 秋元哲夫: "腫瘍の微少環境が放射線感受性に与える影響"癌の臨床. 48(6). 357-361 (2002)
• [Publications] 秋元哲夫: "放射線治療最前線 放射線治療のEBM"日本放射線学会雑誌. 62. 202-206 (2002)
• [Publications] 秋元哲夫: "前立腺癌に対する外照射併用高線量率組織内照射法"臨床放射線. 47(12). 1708-1714 (2002)
• [Publications] Tetsuo Akimoto: "Heat shock protein 90 chaperone complex : A molecular target for enhancement of thermosensitivity and radiosensitivity"Jpn J Hyperthermia. 18(3). 131-141 (2002)
• [Publications] Jun-ichi Saito: "Correlation between in vivo tumor weight, oxygen pressure, 32P NMR spectroscopy, hypox microenvironment marking by beta-D-iodinated azomycin galactopyranoside and radiation sensitivity"Int J Radiat Oncol Biol Phys. 54(3). 903-909 (2002)