三量体G蛋白を介する細胞内情報伝達系の感情障害病態生理における関与について

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671030
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 小田垣 雄二 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (10221160)
• Keywords: 三量体G蛋白 / γ-Hydroxybutyric acid / Trazodone / シグマ受容体 / 非定型抗精神病薬

Research Abstract

これまでのさまざまな検討から、γ-Hydroxybutyric acid (GHB)が神経伝達物質として機能している可能性が指摘されているが、その受容体と細胞内情報伝達系については未知の点が多く残されていた。GHB受容体はまだクローニングされていないが、最近、この受容体がG蛋白共役型の代謝型受容体であるとする報告がなされた。この点を明らかにするために、ラット脳の膜標品におけるhigh-affinity GTPase活性および[^<35>S]GTPγS bindingを用いて、GHB受容体がG蛋白共役型か否かを検討した。対照としてGABA_B受容体を介する反応を並行して検討したが、GHB刺激によるG蛋白の活性化は検出することができず、GHB受容体は少なくともG_i/G_oに共役するタイプの受容体ではないものと考えられた。以上の結果は、下記の論文として発表した。
一方、ラットの大脳皮質、海馬、線条体から調整した膜標品におけるセロトニン(5-HT)感受性[^<35>S]GTPγS bindingについての薬理学的検討は、5-HT受容体作動薬についての実験をおおむね終了し、現在、拮抗薬を用いた一連の実験を施行中である。これまでの検討結果からは、海馬および大脳皮質においては主に5-HT_<1A>受容体、線条体においては主に5-HT_<1B>受容体が関与しているものと考えている。また、これらの実験を進めるなかで、非定型抗うつ薬のtrazodoneおよびその活性代謝物であるm-CPPも5-HT_<1A>受容体に対し作動薬として作用することを明らかにし、その臨床効果の発現にこの作用が一部関与している可能性が示された。この結果については近々論文として投稿の予定である。
この他、σ受容体とG蛋白との共役の可能性の有無、各種抗精神病薬の5-HT_<1A>受容体作動薬としての作用など、これまで検討してきた問題についてさらに実験を重ねているところである。

Research Products

• [Publications] Yuji Odagaki: "γ-Hydroxybutyric acid, unlike γ-aminobutyric acid, does not stimulate G_i/G_o proteins in rat brain membranes"Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. 94. 89-98 (2004)