抗腫瘍遺伝子治療・細胞療法の第一相試験における用量漸増法の評価と新漸増法の開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671049
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 長村 文孝 東京大学, 医科学研究所, 助手 (90282491)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷 憲三朗 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (00183864) ; 東條 有伸 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00211681)
• Keywords: 遺伝子治療 / 腫瘍性疾患 / 用量漸増法

Research Abstract

腫瘍性疾患に対する遺伝子治療の第一相試験のうち、用量漸増法を研究デザインとして採用し詳細が論文発表されている研究は約40試験であった。用量の増加率は最高で100倍であったが多くの試験で1 log、half-logの増加率を採用していた。増加率の種類が、従来の抗がん剤の用量増加法と比べて多種類が採用されていることは特徴であり、8割以上の試験でthree patient cohortsを採用していたことも特徴である。用量規定因子(dose limiting factor)が出現した試験は2割以下であり、最大許容量(Maximum Tolerated Dose)をオーバーしMTDが規定できた試験は1割以下であった。腫瘍免疫を治療概念とする試験でのDLT出現頻度は特に低く、1 logの用量漸増法が適当であると考えられ、この増加率をretrospectiveに各試験に当てはめても適当であった。ただし、1 logを超えると細胞数の調整が難しくなり、実際の投与で困難が生じる可能性が考えられた。その他の治療概念の遺伝子治療においてはDLTの出現頻度は前臨床試験での毒性発現の程度と関連していると考えられ、前臨床での発現が軽度の試験では1 logを、高度の試験ではhalf-logの増加率を採用することが適切であると考えられた。また、実際での投与量の最大値を規定していた因子は投与可能な細胞数であり、導入効率の向上が真の意味での第一相試験の意義、最大投与量を規定すること、の達成に不可欠であると考えられた。用量の漸増が3-5段階であった試験がほとんどであり、ベイズモデルを応用した数学的増加モデルの設定を試みたが、この程度の用量増加段階では精度が低く、また各試験での算定の煩雑さを考慮すると遺伝子治療においては適当ではないと考えられた。現在、投稿、学会発表準備中であり、詳細はこれらを通じて明らかにする。

Research Products

• [Publications] Nagamura F, Collins J, et al.: "Comparative Review of Oncology Phase I Dose Escalation Designs of New Molecular Entities"Proceedings of American Society of Clinical Oncology. 21(1). 89 (2002)
• [Publications] Frykman G, Nagamura F, et al.: "Regulatory Oncology Drug Development Strategies : FDA Experience and an Electronic Resource"Proceedings of American Society of Clinical Oncology. 21(1). 260 (2002)