新規分子limitin,adiponectinの生体内作用及び疾患関連性の検討

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671064
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 織谷 健司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324762)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 均 大阪大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究) ; 冨山 佳昭 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80252667)
• Keywords: Adiponectin / 脂肪細胞 / Limitin / インターフェロン / シグナル伝達 / 骨髄抑制

Research Abstract

(1)Adiponectin Bリンパ球産生抑制という新しいAdiponectinの作用を見出した。その機序として、Adiponectinがストローマ細胞にCOX-2,PGE2を誘導し間接的にBリンパ球産生を抑制することを明らかにした。また、脂肪細胞により産生されるAdiponectinが脂肪細胞の分化を抑制するというautocrineな産生制御機構も存在することを明らかにした。Adiponectin欠損マウスのリンパ・造血組織の異常は認められなかったが、感染をはじめ何らかの負荷がかかった時にAdiponectinが意味を持つと考え現在検討している。
(2)Limitinマウス脳心筋炎ウイルス・マウス肝炎ウイルス・単純ヘルペスウイルスの感染に対してLimitinがIFN-alphaとほぼ同等の抑制効果(TCID50:20-30pg)を示すことを明らかにした。抗ウイルス活性を基準にLimitinとIFN-alphaの量を調整し両者の生理活性を比較した結果、LimitinとIFN-alphaはP210bcr/ablをstable transfectionした血液細胞株の増殖を同程度抑制した。IFN-alphaで認められるコロニー形成抑制は、Limitinではより高濃度が必要(CFU-IL7,CFU-Meg)あるいは認められなかった(CFU-GM,BFU-E)。一方、IFN-alphaと比較して低濃度のLimitinでMHC class1発現を誘導した。このようにLimitinとIFN-alphaでは各作用発現に関し両者で異なった濃度依存性を示すことが明らかとなった。また、Tyk2を欠損させると、LimitinとIFN-alphaのコロニー形成抑制作用が消失した。LimitinやIFN-alphaでBリンパ球系細胞を刺激するとDaxx蛋白の誘導や細胞内分布変化が認められるが、Tyk2欠損細胞ではDaxx蛋白の変化が消失していた。このように、LimitinとIFN-alphaによるTyk2下流のシグナルを徐々にではあるが明らかにしてきた。次に、免疫組織染色でLimitin蛋白発現を解析すると、脾臓(Periaortic lymphoid sheath)・胸腺(胸腺髄質)に存在する成熟Tリンパ球が陽性であった。また、胸腺でのLimitin遺伝子発現は健常時から認められ、他のIFNとは異なりウイルス感染による遺伝子発現増強は認められなかった。以上より、Limitinは、恒常的に(健常時から)ウイルス侵入予防や腫瘍細胞排除に関与していると考えられた。

Research Products

• [Publications] Oritani K: "T lymphocytes constitutively produce an interferonlike cytokine limitin characterized as a heat-and acid-stable and heparin-binding glycoprotein"Blood. 101・1. 178-185 (2003)
• [Publications] Shimoda K: "Cutting edge : tyk2 is required for the induction and nuclear translocation of Daxx which regulates IFN-alpha-induced suppression of B lymphocyte formation"J Immunol. 169・9. 4707-4711 (2002)
• [Publications] Yokota T: "Paracrine regulation of fat cell formation in bone marrow cultures via adiponectin and prostaglandins"J Clin Invest. 109・10. 1303-1310 (2002)
• [Publications] Yoshida H: "Interaction between Src homology 2 domain bearing protein tyrosine phosphatase substrate-1 and CD47 mediates the adhesion of human B lymphocytes to nonactivated endothelial cells"J Immunol. 168-7. 3213-3220 (2002)
• [Publications] Muromoto R: "Daxx enhances Fas-mediated apoptosis in a murine pro-B cell line, BAF3"FEBS Letter. (In press).