MEKK2,3,4のN末端をbaitとした新規結合蛋白の同定

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671066
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 佐藤 穣 山口大学, 医学部・附属病院, 講師 (20253156)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 徹 山口大学, 医学部・附属病院, 医員(臨床) ; 湯尻 俊昭 山口大学, 医学部, 助手
• Keywords: MEKK / FAK

Research Abstract

MAP kinase kinase kinasであるMEKK1,2,3,4は様々なストレス刺激により活性化され、下流のシグナル伝達分子のMAP kinase kinaseを活性化する。これらのMEKK familyの中で、最初にクローニングされたMEKK1は、細胞内で種々の蛋白と結合し、細胞の増殖、分化、細胞死、あるいは細胞運動の調節に関わっていることが報告されてきた。研究分担者の湯尻らは、このMEKK1をジーンターゲティング法により欠失したマウスや細胞を用いることによって、MEKK1の生理的な役割を明らかにしてきた(Yujiri T. et al. Science1998,JBC 1999,PNAS 2000)。MEKK1と同様にMEKK2,3も既にジーンターゲティングされており、興味深い報告がなされている(Garrington T. et al. EMBO J 2000、Yang J. et al. Nature Genetics 2000,Nature Immunology2001)。MEKK familyと細胞内で結合し、関係する蛋白の同定は、MEKKsの機能解明に重要である。実際、湯尻が以前所属していたJohnson研究室においては、MEKK2のN端をbaitとしたyeast two hybrid法により、MEKK2はProtein kinase C related kinase 2 (PRK2)と結合することやT細胞アダプター蛋白のLad/RIBPと結合することを同定し、MEK5/ERK5カスケードを調節することを報告した(Sun W. et al. JBC2000,2001)。MEKK1はC末端に約320アミノ酸残基のkinase領域を有し、約1,100アミノ酸残基の調節領域を有している。我々は、MEKK1のN端144-443アミノ酸残基の領域にfocal adhesion kinase (FAK)との結合部位が存在することを同定した。このMEKK1とFAKの結合はepidermal growth factor (EGF)刺激により増強され、生理的に意味のあるものと考えられた。このFAKとMEKK1の結合は、細胞膜近傍のfocal adhesionにおいて形成されることが予想され、細胞接着や増殖因子のシグナル伝達のクロストーク、またはCell migrationにおける機能といった点からも興味深い所見と考えられ、さらに検討中である。

Research Products

• [Publications] Ueda K: "Successful treatment of acquired pure red cell aplasia and acquired amegakaryocytic thrombocytopenia with anti-thymocyte globulin."Am J Hematol. 66. 154-155 (2001)
• [Publications] Emoto M: "Troglitazone treatment increases plasma vascular endothelial growth factor in diabetic patients and its mRNA in 3T3-L1 adipocytes."Diabetes. 50. 1166-1170 (2001)
• [Publications] Minamino T: "MEKK1 is essential for cardiac hypertrophy and dysfunction induced by Gq."Proc Natl Acad Sci USA.. (in press).
• [Publications] 湯尻俊昭: "ダブルノックアウトES細胞による遺伝子の機能解析"山口医学. 50. 569-571 (2001)