2001 Fiscal Year Annual Research Report
STI571を用いた慢性骨髄性白血病の新しい治療法確立に向けての基礎的研究
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13671079
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 助教授 (00199431)
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| Keywords | STI571 / CML / BCR / ABL / ETV6 / ARG / cell cycle / CDK inhibitor / p18 / INK4c |
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| Research Abstract |
BCR/ABLキナーゼの特異的阻害薬であるSTI571は慢性骨髄性白血病(CML)の分子標的治療薬として注目を集めている。STI571の作用機序の詳細を明らかにし、STI571を中心とするCMLの新しい治療法の確立に寄与することを目的として以下の研究を行った。
(1)STI571の作用機序の分子レベルにおける解析:これまでの研究からSTI571によるCML細胞の増殖抑制のメカニズムとして、1)アポトーシス誘導、2)細胞周期停止、3)エネルギー代謝の抑制が報告されている。今回我々は、STI571の新たなるターゲットの1つで、急性白血病の発症に関与することが知られているETV6/ARGの抑制の機構を解析した。ETV6/ARGを発現する白血病細胞株HT93Aにおいては、治療濃度のSTI571ではアポトーシスは誘導されず、G1期停止が増殖抑制の主体であることがわかった。さらにその機序として、CDK抑制因子の1つであるp18/INK4cの発現が、mRNAおよび蛋白レベルで誘導されることを明らかにした(Nishimura, N. et al. Blood投稿中)。
(2)STI571と現在使用されているCML治療薬との併用効果とその分子基盤の解明:STI571は単独でもCMLに対しかなりの効果を収めているが、治療成績をさらに向上させるためには、現在使用されているCML治療薬との併用が必須である。STI571と他剤の最適な組み合わせを決定するため、isobologramを用いた解析を行い、STI571がインターフェロンおよびvincristineとの同時使用で強い相乗効果を示すこと、methotrexateとの組み合わせでは効果が減弱することを見い出した(Kano, Y. et al.,Blood 97:1999-2007,2001)。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Kawasaki, A. et al.: "Down regulation of an AIM-1 Kinase Couples with Megakaryocytic..."J. Cell Biol. 152 : 275-287, 2001.. 152. 275-287 (2001)
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[Publications] Kano, Y. et al.: "Schedule-dependent Interaction between Raltitrexed and..."Oncology Res. 12 : 137-148, 2001.. 12. 137-148 (2001)
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[Publications] Gupta, S. et al.: "Direct Transcriptional Activation of Human Caspase-1..."J. Biol. Chem. 276 : 10585-10588, 2001.. 276. 10585-10588 (2001)
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[Publications] Kano, Y. et al.: "In Vitro Cytotoxic Effects of a Tyrosine Kinase Inhibitor STI571..."Blood 97 : 1999-2007, 2001.. 97. 1999-2007 (2001)
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[Publications] Otsuki, T. et al.: "Fanconi Anemia Protein, FANCA, Associates with BRG1..."Hum. Mol. Genet. 10 : 2651-2660, 2001.. 10. 2651-2660 (2001)
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[Publications] Kano, Y., Furukawa, Y: "Combination Chemotherapy of STI571 with Antileukemic Agents..."J. Hematother. Stem Cell Res.. (in press). (2002)
