2003 Fiscal Year Annual Research Report
単球・マクロファージにおけるHTLV-1遺伝子転写活性化機構の解明
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13671089
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
塚田 順一 産業医科大学, 医学部, 助教授 (20227367)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
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| Keywords | HTLV-I / 成人T細胞白血病 / Tax |
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| Research Abstract |
「目的」HTLV-Iは成人T細胞白血病の原因ウイルスであるが、神経・肺障害やブドウ膜炎などの炎症性疾患を惹起する。HTLV-IはT細胞だけではなく単球・マクロファージにも感染し、感染単球・マクロファージは炎症病態形成に必須である。従来、申請者は、Tax蛋白が単球・マクロファージにおいてヒトIL-1β遺伝子の転写を誘導することやATL細胞において既知のSTAT蛋白とは異なるLIL-Stat蛋白が恒常的に活性化されていることを明らかにした。今回我々は単球・マクロファージにおけるHTLV-I遺伝子活性化機構を検討した。「方法」HTLV-I遺伝子はlongterminal repeat (LTR)領域への転写因子結合により制御されており、LTRを含むレポーターをヒトTHP-1株化単球細胞に導入した。[結果]単球において、LTR領域は、p40Taxだけでなくエンドトキシンの活性本体であるリポポリサッカライド(LPS)により活性化された。さらにTaxとLPSの同時刺激は、相乗的にLTRを活性化した。このLPS誘導LTR活性化には単球・マクロファージ特異的転写因子PU.1のLTRへの結合が不可欠であり、一方、T細胞のTaxによるLTR活性化はこの蛋白を必要としなかった。DNA蛋白結合アッセイにおいて、PU.1はHTLV-I遺伝子PET領域近傍のGGAAシークエンスを認識し結合した。さらにこのGGAA領域に点変異を加えることにより、LPSによるLTR活性化はみられなくなり、PU,1のLTRへの結合は必須であった。「結語」以上の結果はHTLV-I感染単球・マクロファージは細菌感染などのエンドトキシン刺激により、単球・マクロファージ細胞特異的転写因子PU.1を通じて、強くHTLV-I遺伝子活性化を行い、T細胞とは異なるHTLV-I遺伝子発現機構が存在した。
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[Publications] Toda, Y: "Autocrine induction of the human pro-IL-1β gene promoter by IL-1β in monocytes."J.Immunology. 168(4). 1984-1991 (2001)
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[Publications] Tsukada J: "Molecular mechanisms of the human prointerleukin 1β gene activation"Research advance in blood. 1. 137-152 (2001)
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[Publications] 塚田 順一: "サイトカイン遺伝子発見とその機能検査法"臨床検査. 45(1). 61-66 (2001)
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[Publications] Kominato Y: "Alternative promoter identified between a hypermethylated upstream region of repetitive elements and a CpG island in human ABO histo-blood group genes"J Biol Chem. 277(40). 37936-37948 (2002)
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[Publications] Nakayamada S: "β1 integrin/focal adhesion kinase-mediated signaling induces intercellular adhesion molecule 1 and receptor activator of nuclear factor κB ligand on osteoblasts and osteoclast maturation"J Biol Chem. 278(46). 45368-45374 (2003)
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[Publications] Okada Y: "MMacrophage inflammatory factor-1α induces hypercalcemia in adult T-cell leukemia"Journal of Bone and Mineral Research. In press.
