シスプラチンの近位尿細管アポトーシス発現過程における活性酸素の関与の検討

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671108
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 米村 克彦 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教授 (40252176)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤垣 嘉秀 浜松医科大学, 医学部, 助手 (20283351)
• Keywords: 急性腎不全 / シスプラチン / アポトーシス / 活性酸素 / p53

Research Abstract

シスプラチン誘発急性腎不全における近位尿細管細胞の細胞死に活性酸素が重要な役割をしていることが示されている、尿細管細胞死はアポトーシスとネクローシスの過程をとるが、活性酸素がいずれの過程の細胞死に関与しているのかは不明である。
今回の研究において、ラットにシスプラチンを静脈内投与して急性腎不全を惹起させ、活性酸素の一つで、強力な作用を有するhydroxyl radical scavengerであるdimethylthiourea(DMTU)を前投与して、急性腎不全発症を抑制した。その際の尿細管細胞アポトーシスの程度とその誘導蛋白であるp53発現の変化を検討した。
腎機能の指標である血清クレアチニンと組織傷害の程度は、DMTU前投与にて抑制できた。TUNEL法にて検討した尿細管細胞アポトーシスは、シスプラチン投与3日後から増加し、5日後には最大となった。アポトーシスに陥った細胞は、組織傷害が最も顕著であった髄質外層に多く認めた。DMTU前投与では、アポトーシスに陥った細胞を髄質外層の尿細管細胞に認めるものの、その程度はDMTU非投与と比べて、著名に減少していた。アポトーシス誘導蛋白であるp53陽性細胞を免疫染色法にて検討したところ、シスプラチン投与1日後に最大となり、その後は減少した。DMTU前投与にて、p53陽性細胞は有意に減少していた。p53陽性細胞の局在は髄質外層の尿細管細胞に認めた。
以上の結果から、シスプラチン誘発急性腎不全において、活性酸素は髄質外層の尿細管細胞でのp53発現を亢進させ、腎機能障害と尿細管細胞のアポトーシス発現に関与していることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Takahira R et al.: "Dexamethasone attenuates neutrophil infiltration in rat kidney in ischemia/reperfusion injury : The possible rale of nitroxyl"Free Radical Biology Medicine. 31(6). 809-815 (2001)
• [Publications] Sun DF et al.: "Mycophenolate mofetil inhibits regenerative repair in uranyl acetate-induced acute renal failure by reduced interstitial cellular resonces"American Journal of Pathology. 161(1). 217-227 (2002)
• [Publications] Sun DF et al.: "Relation of distal nephron changes to proximal tubular damage in uranyl acetate-induced acute renal failure in rats"American Journal of Nephrology. 22(5-6). 405-416 (2002)