トロンビン受容体の活性化制御による新生児脳障害の治療に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671137
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 常石 秀市 神戸大学, 医学部・附属病院, 助手 (10271040)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 横山 直樹 神戸大学, 医学部・附属病院, 助手 (20314487) ; 米谷 昌彦 神戸大学, 医学部・附属病院, 講師 (60221678)
• Keywords: トロンビン受容体 / Protease-activated receptor-1 / PAR-1 / 低酸素虚血脳症 / アポトーシス / PDGFα受容体

Research Abstract

トロンビン受容体の一つであるProtease-activated receptor-1(PAR-1)の活性化は、培養系のグリア細胞を細胞障害性ストレスから防御し、幼若ラットにおいても海馬神経細胞を低酸素虚血障害から防護することを明らかにしてきた。この防護機序は、本来のグリア・神経細胞の分化現象を抑制し、より未分化な状態に留めることで発揮されると考えられる。そこで、髄鞘形成を担うオリゴデンドロサイトの前駆細胞の分化を抑制し、その増殖を促す血小板由来成長因子(PDGF)系に着目した。その主役であるPDGF-α受容体の発現と脳障害、さらにPAR-1との関連を検討した。
ラットグリオーマC6細胞の分化モデルにおいては、cAMP 1mMの添加によりアストロサイトへの分化が促進されるが、この時PDGFα受容体mRNA発現量は急激に減少し、24時間後にはほとんど検出できなくなった。一方、オリゴデンドロサイトへの分化をレチノイン酸5μg/mlの添加にて促進させると、PDGFα受容体mRNAの発現量は増加した。レチノイン酸はPDGFα受容体とともにプロテオリピッド蛋白の発現も増加させ、オリゴデンドロサイトの生存自体を促進させると考えられる。PAR-1の活性化はC6細胞の分化を抑制するが、PAR-1のリガンドであるTRAP 1μM、10μMの2種の濃度の添加実験において、一時的にPDGFα受容体の発現は抑制されるが、24時間後にはその発現は強く促進された。このように、C6細胞の系において観察されるPAR-1活性化によるダリア分化の抑制作用が、PDGFα受容体の発現増強という機序を介することがその一因であることが示唆された。
幼若ラットの低酸素虚血脳障害モデルの大脳皮質においても、脳細胞を防護するために、PDGFα受容体の発現が障害発生後早期に、一時的に増強することを確認した。

Research Products

• [Publications] Adachi M.: "Combination effect of systemic hypothermia and caspase inhibitor administration against hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats"Pediatric Research. Vol50. No.5. 590-595 (2001)
• [Publications] Zhang WL.: "Induction of heat shock proteins and its effects on glial differentiation in rat C6 glioblastoma cells"Kobe Journal of Medical Sciences. Vol.47. 77-95 (2001)
• [Publications] 橋本直樹: "発達期ラットの低酸素性虚血性脳障害に対するトロンビン機能的受容体(protease-activated receptor-1, PAR-1)活性化の効果"神戸大学医学部紀要. 62巻(in press). (2002)