転写因子HNFによる膵β細胞の分化・増殖制御機構の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671190
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山縣 和也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324770)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 沖田 考平 大阪大学, 医学部付属病院, 医員(臨床研究) ; 宮川 潤一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00127721)
• Keywords: 糖尿病 / MODY / インスリン / 転写因子 / HNF-1 / 増殖 / 発生 / 分化

Research Abstract

我々は膵β細胞に発現している転写因子であるhepatocyte nuclear factor-1α(HNF-1α)の遺伝子異常がそれぞれMODY3の原因であることを明らかにした(Yamagata K, Nature 1996)。HNF-1αが膵β細胞の発生・分化・増殖に関与しているか否かについてはこれまで不明であった。まずHNF-1α特異的抗体を用いて、マウス膵におけるHNF-1αの発現様式について検討をおこなった。その結果、HNF-1αは胎生期からadultにおいて、β細胞を含むすべての内分泌細胞に発現していることが判明した。HNF-1αの膵における発現は胎生10.5日に始まり、膵β細胞の発生に重要な転写因子群であるNkx2.2, Isl-1, Pax-6,PDX-1の発現に引き続きおこることが明らかになった。
さらにヒトHNF-1α遺伝子異常で最も頻度の高いdominant negative作用を有しているP291fsinsC変異(Yamagata K. Diabetes 1998)をTet-On systemを用いたin vitroの系,およびtransgenic mouseを用いたin vivoの系で膵β細胞に過剰発現させたところ、増殖因子IGF-1の発現低下と共に膵β細胞増殖能・β細胞数の減少が認められた。膵β細胞増殖能低下はIGF-1を加えることにより回復した。
これらの結果から、HNF-1αは胎生早期から膵β細胞に発現し、膵β紳胞の増殖・発生に関与している可能性が示された。

Research Products

• [Publications] Kazuya Yamagata et al.: "Overexpression of dominant-negative mutant HNF-1α in pancreatic s-cells causes abnormal islet architecture with decreased expression of E-cadherin, reduced s-cell proliferation and diabetes"Diabetes. 51. 114-123 (2002)
• [Publications] Issei Yoshiuchi et al.: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1β gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 153-154 (2002)
• [Publications] Hiromi Iwahashi et al.: "Thyroid hormone receptor interacting protein 3 (Trip3) is a novel coactivator of hepatocyte nuclear factor-4α"Diabetes. 51. 910-914 (2002)
• [Publications] Qin Yang et al.: "Hepatocyte nuclear factor-1 modulates pancreatic s-Cell growth by regulating the expression of insulin-like growth factor-1 in INS-1 cells"Diabetes. 51. 1785-1792 (2002)
• [Publications] Takao Nammo: "Expression profile of MODY3/HNF-1α protein in the developing mouse pancreas"Diabetologia. 45. 1142-1153 (2002)