肥満糖尿病db/dbマウスの膵β細胞機能不全の機構解明と発症阻止プログラムの確立

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671204
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 加来 浩平 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10116709)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 昌文 川崎医科大学, 医学部, 講師 (00199811)
• Keywords: 肥満糖尿病モデル / db / dbマウス / 膵β細胞機能 / 膵ラ氏島組織 / KATPチャンネル開口薬 / pioglitazone / アディポネクチン

Research Abstract

本研究は本研究は2型糖尿病における膵β細胞機能不全の機構解明とともに、薬物介入による細胞機能保持モデルの確立を目的としている。そのためまず肥満糖尿病モデル動物であるdb/dbマウスを用いて、薬物介入(KATPチャンネル開口薬:diazoxideとインスリン抵抗性改善薬:pioglitazone)の有無によるβ細胞機能への影響を経時的に解析した。[結果]db/dbマウスは5週令以降、著明な肥満をきたす。未処置db/dbマウスでは徐々に血糖値の上昇がみられ、12週令以降ではインスリン分泌能は顕著な低下がみられた。腫大傾向にある膵ラ氏島サイズは12週令以降小さくなり、β細胞数の減少を認めた。膵インスリン含量、インスリンmRNA量の低下も著明であった。一方、薬剤介入群では、血糖の改善とともに、インスリン分泌能、膵ラ氏島サイズ、インスリン免疫染色におけるインスリン分泌細胞の形態、組織インスリン量、インスリンmRNA量はいずれも未処置群に比べて、著明な改善をみた。更に、血中アディポネクチンは薬剤介入で、増加をみた。[考察]これまでの解析で、db/dbマウスの膵β細胞機能は薬剤介入によって保持できることが明らかである。今後は、β細胞機能保持が可能とする機序(薬剤による違いを含めて)の解明をすすめるとともに、db/dbマウスの膵β細胞機能悪化を決定する遺伝因子の同定をすすめる予定である。

Research Products

• [Publications] Kawasaki F: "Rescue of b-cell exhaustion after the development of diabetes in db/db mice"Diabetologia. 44(Supple 1). A148 (2001)
• [Publications] Saito M: "Effect of apoE2-remnant lipoproteins on PKC activity and TGF-b protein matrix synthesis in mesangial cells"Diabetologia. 44(Supple 1). A264 (2001)
• [Publications] Matsuda M: "Carotid intima-media thickness and localization of adipocity in subjects with type 2 diabetes mellitus"Diabetes. 50(Supple 2). A98 (2001)
• [Publications] Iwashima Y: "Downregulation of the voltage-dependent calcium channel (VDCC) b-subunit mRNAs in pancreatic islets of type 2 diabetic rats"Biochem Biophys. Res. Commun.. 280. 923-932 (2001)
• [Publications] Matsuda M: "Rescue of b-cell exhausion by diazoxide after the development of diabetes mellitus in streptozotocin-induced diabeteic rats"Eur. J. Pharmacology. (in press).