エンドトキシンレセプターを介した感染防御と臓器障害機構の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671232
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 西田 俊朗 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40263264)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内山 安男 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10049091)
• Keywords: エンドトキシン / 敗血症 / till-like receptors / interleukin-6 / TNFα / 外科侵襲 / 感染症

Research Abstract

平成13年度研究成果
本研究は手術侵襲や術後感染症によりTLR-2と-4の発現がどの様に変化し、白血球の感染に対する反応性がどの様に変化するかを、動物実験と臨床研究にて追求した。平成13年度には以下のような成果を得た。
動物実験:
正常マウスにエンドトキシン(LPS)やグラム陽性菌由来のペプチドグリカン(PGC)を腹腔内投与すると、肝臓ではクッパー細胞の活性化により、肝細胞アポトーシスが生じ、また胆汁分泌のための細胞膜輸送蛋白質の発現低下し、胆汁分泌量の減少が起こる。TLR-4ノックアウトマウスにLPSを投与しても肝細胞アポトーシスは生じず、PGCを投与すると肝細胞アポトーシスを生じた。TLR-2ノックアウトマウスでは、逆に、PGCに対しては肝細胞アポトーシスを生じず、LPSでは肝細胞アポトーシスを生じた。
臨床研究:
術後の患者に於ける菌体成分への末梢白血球の反応性を手術前後で検討した。則ち、インフォームドコンセントの得られた患者さんより経時的に採血、患者血液から白血球分画を分離し、LPS、PGC、CpG DNAに対する反応性を測定した。測定項目はIL-6とTNFαの産生能である。LPSとPGC刺激に対するTNFα値及びIL6の産生能は、術直後には術前より低下し最小値となった。その後増加し、術後3日目に最大値を取った後、退院時には正常化した。TNFα値及びIL6の産生能の変化に関して、疾患あるいは手術法による差異は認めなかった。CpG DNAに対する反応性は末梢白血球では認められなかった。
平成14年度はTLR-2と-4の発現が周術期に、どの様に変化するかを検討する予定である。

Research Products

• [Publications] Nishida T., Hirota S: "Biological and Clinical Review of Stromal Tumors in the Gastrointestinal Tract"Histol Histopathol. 15. 1293-1301 (2000)
• [Publications] Nishida T., Nakamura J., Taniguchi M., Hirota S., Ito T., Kitamura Y., Matsuda H: "Clinicopathologic Features of Gastric Stromal Tumors"J Exp. Clin. Cancer Res. 19. 417-425 (2000)
• [Publications] Hirota S, Nishida T, Isozaki K, Taniguchi M, Nakamura J, Okazaki T, Kitamura Y: "Gain-of-function mutation at the extracellular domain of KIT in gastrointestinal Stromal tumours"J Pathol. 193. 505-510 (2001)
• [Publications] Nishida T, Katayama S, Tsujimoto M: "Histological Vascular Invasion of Differentiated Thyroid Carcinoma and its Clinicopathological Significance"Am J Surg. 183. 80-86 (2002)
• [Publications] Kitamura Y, Hirota S, Nishida T: "A loss-of-function mutation of c-kit result in depletion of mast cells and interstitial cells of Cajal, while its gain-of-function mutation results in their oncogenesis"Mutat Res. 477. 165-171 (2001)
• [Publications] Hirota S, Nishida T, Isozaki K, et al.: "Familial Gastrointestinal Stromal Tumors Associated with Dysphagia and Novel Type Germline Mutation of KIT Gene"Gastroenterology. (accepted). (2002)
• [Publications] Nishida T (Eds by Asakura, Aoyagi, Nakazawa): "Autoimmune mechanisms of cancer-associated paraneoplastic syndromes-a review In"Trends in Gastroenterology and Hepatology. Millenium 2000""Springer-Verlag. (2001)