遺伝子導入によるNF-kB制御に基づく肝虚血再灌流障害機構の研究と臨床応用

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671235
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 丸林 誠二 広島大学, 医学部附属病院, 助教授 (80144814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田代 裕尊 広島大学, 医学部附属病院, 助手 ; 八幡 浩 広島大学, 医学部附属病院, 助教授 (10191181)
• Keywords: NF-kB decoy / エンドトキシン肝障害 / 肝虚血-再灌流障害 / NF-kB / サイトカイン / TNF-α

Research Abstract

肝虚血およびエンドトキシン(LPS)肝障害に対し炎症反応の転写因子であるNF-kB活性をblockすることにより、炎症性サイトカインの発現の制御により臓器不全治療への応用を試みた。NF-kBに対する転写因子結合配列と同一配列を持つNF-kBdecoyをLPS肝障害およびラット肝移植急性拒絶反応のモデルを用いて検討し、以下の結果を得た。
1.NF-kBdecoy投与はLPS投与後のTNF-α生成を有意に抑制し、24時間、48時間、72時間後の動物生存率(52%、33%、33%)を77〜80%まで有意に増加させた。
2.NF-kBdecoyの作用機構を明らかにするため、invitroでJurkat cell lineを用いてLPS添加後のNF-kB活性増加に及ぼす効果を調べたところ、decoy投与はNF-kBの活性化を明らかに抑制することが判明した。
3.DAラットの肝臓をLewisラットに移植する急性拒絶反応の肝移植モデルでも、肝保存液へのNF-kBdecoyの添加は、対照群の生存日数(15日)を有意に増加(平均20日、最長30日)させた。現在、各種炎症性サイトカインの発現および炎症性サイトカインのmRNAの発現に及ぼすNF-kBdecoyの効果について測定中である。
以上の結果、LPS肝障害に対しNF-kBdecoyの有用性が示され、また肝移植後の急性拒絶反応の抑制等にもNF-kBdecoyの遺伝子治療への可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Marubayashi S: "Effect of lazaroid on NF-kB activation of Kupffer cells in liver preservation"Transplant Proc.. 34(7). 2662-2663 (2002)
• [Publications] 丸林誠二: "エンドトキシン肝障害に対するラザロイドおよびNF-kB decoyの効果"G. I. Research. 10(4). 324 (2002)
• [Publications] 丸林誠二: "特集、肝胆膵疾患とNF-kB:最近の話題。エンドトキシン肝障害とNF-kB抑制"肝胆膵. 46(1). 59-65 (2003)
• [Publications] Marubayashi S: "Effect of lazaroid and NF-kB decoy on NF-kB activation of Kupffer cells in liver preservation"Transplantation (Suppl). 74(4). 399 (2002)
• [Publications] 丸林誠二: "エンドトキシン肝障害に対する新しい治療戦略-ラザロイド、NF-kB decoy治療-"日本外科学会雑誌. 103. 269 (2002)
• [Publications] 北山輝彦: "NF-kB decoyを用いたエンドトキシン肝障害治療への応用"肝臓. 43(1). A200 (2002)