制癌剤による消化管粘膜障害発現機序の解明とその毒性軽減に関する実験的研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671365
• Research Institution: Fukuoka Dental College
• Principal Investigator: 是永 大輔 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (90170414)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安田 光宏 福岡歯科大学, 歯学部, 講師 (90269043) ; 犬塚 貞明 福岡歯科大学, 歯学部, 講師 (40258596) ; 本田 雅之 福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (40330972) ; 野添 忠浩 福岡歯科大学, 歯学部, 講師 (90325457)
• Keywords: 化学療法 / 副作用 / 腸管粘膜透過性 / TS-1

Research Abstract

【目的】制癌剤投与によって重篤な腸炎などの消化器症状が発現することがあり、付随して増大する消化器毒性の発現メカニズムを解明し、副作用を軽減することは臨床的に極めて重要である。TS-1はFT、CDHP、Oxo(オタスタットカリウム)の三成分を含有する制癌剤であり、消化管に高濃度に分布したOxoが5-FUのリン酸化酵素を可逆的に拮抗阻害して清化器毒性を阻害する。本研究ではLactulose/Mannltol(L/M)経口負荷試験を用いて制癌剤による消化管粘膜障害の発現を実験的に分析し、さらにOxo配合による毒性軽減効果を評価した。
【方法】亜急性毒性試験により経口制癌剤のMTDを算出した。ラット(n=5)に薬剤を14日間投与した後、L/M水溶液を与え、尿中排泄量を高速液体クロマトグラフィー法で測定した。【結果】[1]制癌剤による消化管粘膜障害:尿中L/M比はHCFU:4.43±0.37、5'-DFUR:3.38±0.12でありcontrol:1.80土0.25に比して有意に高かった(p<0.01)。5-FU、UFT投与後のL/M比は明らかに低値であり、消化管粘膜障害は比較的軽度と考えられた。光顕的に分析すると、薬剤投与による小腸絨毛上皮の短縮と糜爛およびCD44蛋白発現の減弱が認められた。[2]Oxoによる毒性軽減効果:TS-1(FT+CDHP+Oxo)投与ラットにおけるOxoの平均組織内濃度(ng/g)は、肝:0.3、胃:0.8、空腸:10.0、盲腸:266.9であり、小腸および大腸に高濃度の分布がみられた。Oxo配合群(FT+CDHP+Oxo)のL/M比は0.18±0.08であり、Oxo非配合群(FT+CDHP):0.54±0.55に比して明らかに低く、Oxoによる粘膜障害の軽減効果が認められた。
【まとめ】1)制癌剤投与によって消化管粘膜障害や粘膜透過性亢進が惹起され,それが副作用発現に影響を及ぼすものと推察された。2)経口投与されたOxoは主に消化管組織に分布して消化管粘膜障害を軽減することが実験的に証明された。3)L/M消化吸収試験によって消化管粘膜障害の予測が可能であり、今後、制癌剤の選択や至適投与量を考慮する指針として臨床的に期待できる。

Research Products

• [Publications] S.Nagahama et al.: "Assessment of the intestinal permeability and the oral administration of anticancer drugs in rats : Nitric oxide release in response to gut injury"Surgery. 131. S92-S97 (2002)
• [Publications] D.Korenaga et al.: "Increased intestinal permeability correlates with gastrointestinal toxicity among formulations of the fluorouracil analogue, tegaful, in rats"Eur Surg Res. 4. 351-356 (2002)