モヤモヤ病血管壁細胞におけるストレス応答情報伝達系異常と病因

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671423
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 青柳 傑 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (40134704)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉野 義一 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 助手 (70323681)
• Keywords: モヤモヤ病 / 血管平滑筋細胞 / IL-1 / p38MAPK / VEGF

Research Abstract

モヤモヤ病血管平滑筋細胞(SMC)はIL-1刺激に対し、対照SMCと比較し有意にCOX-2産生が亢進していた。これに伴い、モヤモヤSMCではPGE2が特異的に過剰産生された。IL-1刺激はMAPK、特にstress-activated MAPK(JNK, p38MAPK)を燐酸化すし、この下流でCOX-2産生が刺激される。ERK1/2の抑制物質PD98059では、COX-2-PGE2産生は抑制されず、P38MAPK特異的阻害剤である。SB203580によりほとんど抑制された。JNK-MAPKの燐酸化はモヤモヤ、対照SMCの間で差異が認めれなかったが、P38MAPKの燐酸化はモヤモヤSMCで有意に亢進していた。COX-2は血管新生因子の産生に関与していることが明らかにされている。また、モヤモヤ病では、血管新生による脳の側副血行路が発達している。こうした背景から、IL-1刺激によるモヤモヤSMCのVEGF産生を検討した。IL-1刺激により、モヤモヤSMCでは対照SMCの4倍に増加した。このVEGF産生はPD98059では抑制されず、SB203580,及びNS398によりほぼ完全に抑制された。VEGFは強力な血管新生因子であるとともに、強力な血管透過性因{である。血管壁の透過性九進は、血清因子への血管壁細胞の持続的暴露をもたらし、内膜肥厚を促進させることが示されている。モヤモヤ病の本態は進行性の内頚動脈終末部近傍の内膜肥厚による狭窄、閉塞であり、一方で、血管新生による側副血行路の著しい発達が特徴である。おそらく、モヤモヤ病を発症する患者では、炎症刺激に対し、過剰反応しうる遺伝的素因を有しているものと考えられる。その責任分子はP38MAPKの燐酸化を調節する分子と考えらた。

Research Products

• [Publications] Yamamoto M, Aoyagi M, et al.: "Arterial smooth muscle cells from moyamoya patients release high levels of vascular endothelial growth factor in response to interleukin-1 via phosphorylation of p38 mitogen-activated protein kinase"Circ Res. (in press). (2002)
• [Publications] Duan L, Aoyagi M, et al.: "Sensitization of human malignant glioma cell lines to tumor factor-induced apoptosis by cisplatin"J Neuro-Oncol. 52. 23-36 (2001)
• [Publications] Nagashima G, Aoyagi M, et al.: "Involvement of disregulated c-mycnbut not c-sis/PDGF in atypical and anaplastic meningiomas"Clin Neurol Neurosung. 103. 13-18 (2001)
• [Publications] Yamamoto S, Yoshida Y, Aoyagi M, et al.: "Reduced transudation efficiency of adenoviral vectors expressing human p53 gene by repeated transfection into glioma cells in vitro"Clin Cancer Res. (in press). (2002)