麻酔薬の各種悪性腫瘍細胞に対するアポトーシス誘導活性

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671609
• Research Institution: Meikai University
• Principal Investigator: 長坂 浩 明海大学, 歯学部, 教授 (10189110)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂上 宏 明海大学, 歯学部, 教授 (50138484)
• Keywords: アポトーシス / モルフィネ / コデイノン / ガン細胞

Research Abstract

オピオイドのアポトーシス誘導活性
[目的]:モルヒネやその関連化合物は、がん性疼痛に臨床的に使われており、最近その代謝産物の一つであるモルヒネ6-グルクロナイドの消化器系がん細胞アポトーシス誘導が報告された。我々も、モルヒネ関連化合物12種類の構造活性相関を検討した結果、コデインの酸化生成物であるコデイノンに、ヒト前骨髄性白血病HL-60細胞におけるヌクレオソーム単位のDNA断片化誘導活性を見出した(河瀬ら、Anticancer Res 22:211-214,2002)。今回、モルフィネおよびコデイノンのアポトーシス誘導活性について特に腫瘍細胞特異性についてより詳細に検討した。
[方法]:がん細胞は、HL-60,ヒト乳癌細胞(MCF7)、ヒト肺ガン細胞(A549)とした。生細胞数はMTT法により、アポトーシス細胞の出現はアネキシン染色(FACS)により測定した。
[結果]:コデイノンは、濃度依存的に、細胞障害活性、アネキシン陽性細胞の出現を誘導した。この活性は、コデイン、モルヒネ、モルヒネ6-グルクロナイドよりも強かった。コデイノンは、HL-60でアポトーシスを誘導したが、壊死が極めて少量であった。しかし、MCF7やA549さでは、アポトーシスや壊死をほぼ同程度に誘導した。コデイノンは、Fluometricprotease assayを用いて、HL-60でcaspase 3,caspase 9を賦活化するが、caspase 8を賦活化しなかった。
[結論]オピオイドは、鎮痛作用も有することから、そのアポトーシス誘導活性と合わせて、末期がん患者への適用が期待される。しかし、そのメカニズムは、コデイノンやモルフィネで異なる。また、モルフィネは、HL-60細胞のMnSODの活性・発現を促進したが、肺ガン細胞や乳ガン細胞のMnSODの活性・発現を抑制したことから、モルフィネは、ガン細胞の種類によってもアポトーシス誘導活性のメカニズムが異なることがわかった。

Research Products

• [Publications] 長坂 浩: "小児のアレルギーと局所麻酔"小児歯科臨床. 9. 24-29 (2004)
• [Publications] Hitosugi N et al.: "Analysis of apoptosis signaling pathway in human cancer cell lines by codeinone"Anticancer Res. 23. 2413-2418 (2003)
• [Publications] Hatsukari I et al.: "Induction of early apoptosis marker by morphine in human lung and breast carcinoma cell lines"Anticancer Res. 23. 2569-2576 (2003)
• [Publications] 林高太郎 他: "ベンゾジアゼピン類の呼吸抑制に関する研究"麻酔. 52. 1286-1292 (2003)
• [Publications] 星島宏 他: "虚血性心疾患および弁疾患を有する超高齢者の全身麻酔経験"日本歯科麻酔学会雑誌. 32. (2004)