ホルモン不応性ヒト前立腺癌に対するチロシンキナーゼを用いた新治療法の基礎的研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671654
• Research Institution: HIROSHIMA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 松原 昭郎 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (10239064)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 牟田口 和昭 広島大学, 医学部附属病院, 助手 (00314758) ; 安本 博晃 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (20314750)
• Keywords: 線維芽細胞成長因子 / 線維芽細胞成長因子受容体 / チロシンキナーゼ / 増殖抑制 / 分化誘導 / 前立腺癌

Research Abstract

ホルモン不応性ヒト前立腺癌細胞株PC-3にwild-type FGFRIIIbを移入したところ、得られたFGFR2IIIb安定発現株は倍加時間が有意に延長し、特異的リガンドであるFGF-7の添加によってさらに延長した。さらに、xenograftを用いた検討でも造腫瘍能は有意に低下しており、FGFR2IIIbはホルモン不応性ヒト前立腺癌に対して強力な増殖抑制効果を示すことが明確になったと考えられる。また、分化の指標とされるラクトフェリンやサイトケラチンの発現はFGFR2IIIb安定発現株において著明に増加しており、FGFR2IIIbはホルモン不応性ヒト前立腺癌に対して分化も誘導することが示唆された。
このようなFGFR2IIIbによる増殖抑制、分化誘導の分子機構を追求するため、PC-3のFGFR2IIIb安定発現株におけるアポトーシスを特殊な色素の取込で評価したところ、FGFR2IIIb安定発現株には強い染色性が観察されたことから、FGFR2IIIbはPC-3細胞にアポトーシスを誘導すると考えられた。さらに、FGFR2IIIb安定発現株の細胞内シグナル伝達を検討した結果、Mockではアダプター蛋白であるFRS2がFGF-1によってのみ、ごく軽度にリン酸化されるのに対して、FGFR2IIIb安定発現株ではFGF-1およびFGF-7によってFRS2は強くリン酸化されることが判明した。また、p44/42 MAP kinaseはMockではFGF-1およびFGF-7によって全くリン酸化されないのに対して、FGFR2IIIb安定発現株ではリン酸化された。以上から、FGFR2IIIbによる増殖抑制、分化誘導は、FRS2およびMAP kinaseの活性化を介するものであると考えられた。

Research Products

• [Publications] 安本博晃: "線維芽細胞成長因子受容体2(FGFR2IIIb)の発現回数によるヒト前立腺癌細胞の増殖抑制"日本泌尿器科学会雑誌. 92・2. 269 (2001)
• [Publications] 安本博晃: "ヒト前立腺癌細胞における線維芽細胞成長因子7(KGF)とアンドロゲン受容体(AR)のクロストークに関する基礎的検討"ホルモンと臨床. 49. 181-183 (2001)
• [Publications] 安本博晃: "線維芽細胞成長因子受容体2(FGFR2IIIb)の発現回数によるヒト前立腺癌細胞の増殖抑制ならびに分化誘導"日本泌尿器科学会雑誌. 93・2. 277 (2002)
• [Publications] 望月秀樹: "ヒト前立腺組織におけるCXCR4の発現"日本泌尿器科学会雑誌. 93・2. 276 (2002)
• [Publications] 松原昭郎: "再燃前立腺癌に対する内分泌療法および内分泌化学療法"西日本泌尿器. 15・8. 922-924 (2002)
• [Publications] 牟田口和昭: "ヒト前立腺におけるIGFBP-γP1の局在性と腫瘍増殖抑制作用"ホルモンと臨床. 51. 114-116 (2003)