膜結合型ペプチダーゼ阻害剤ベスタチンの卵胞発育促進作用の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13671709
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 吉岡 信也 京都大学, 医学研究科, 助手 (90333575)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤原 浩 京都大学, 医学研究科, 講師 (30252456) ; 巽 啓司 京都大学, 医学研究科, 助手 (10324633)
• Keywords: 不妊症 / 膜結合型ペプチダーゼ / 卵胞 / 卵巣 / 顆粒膜細胞 / 夾膜細胞 / 生理活性ペプチド

Research Abstract

不妊症治療の中でも排卵誘発は根幹をなす重要な治療法である。しかしながら、排卵誘発法として広く用いられているゴナドトロピンの投与を行っても卵胞発育が不良な患者がしばしば経験され、これらの症例に対しては現在のところ有効な治療法はない。この問題を解決するためにはゴナドトロピン作用を卵巣局所で制御できる新しい排卵誘発補助療法の開発が望まれる。これまでの研究により卵胞発育の局所調節因子として様々な成長因子が関与していることが明らかにされ、それらの成長因子を使用した排卵誘発法が臨床応用されてきたが、残念ながらその成果は未だに確立されたものとなっていない。我々はこれまでに数種類の膜結合型のペプチダーゼがヒト卵胞に発現していることを見いだしてきたが、これらは卵胞内で細胞機能を調節している様々な生理活性ペプチドの生物活性を制御していることが推察されている。そこで膜結合型のペプチダーゼの阻害剤を用いて検討したところ、膜結合型のペプチダーゼがゴナドトロピン作用を卵巣局所で制御する新しい局所調節因子である可能性が示された。そこで本研究では卵胞発育誘導作用を示したベスタチン(アミノペプチダーゼの阻害剤)について、その臨床応用の実現に向けての基礎検討を行った。またヒトおよびブタの顆粒膜・莢膜細胞培養系を用いてベスタチンの有効濃度、ゴナドトロピンや成長因子とベスタチンとの相互作用、アミノペプチダーゼの基質となる様々なペプチドとベスタチンとの相互作用などを検討した。その結果、残念ながら生体内におけるアミノペプチダーゼの基質は未だ不明であるが、ベスタチンがゴナドトロピンの作用を様々に修飾することが見いだされ、その修飾様式から排卵障害の原因の一つである多嚢胞性卵巣の治療にベスタチンが応用できる可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Yoshioka S.: "Gonadotropin-induced expression of pancreatitis-associated protein-III mRNA in the rat ovary at the time of ovulation"J. Endocrinol.. 174. 485-492 (2002)
• [Publications] Sato Y.: "Involvement of dipeptidyl peptidase IV in extravillous trophoblast invasion and differentiation"J Clin Endocrinol Metab.. 87. 4287-4296 (2002)
• [Publications] Kosaka K.: "Human chorionic gonadotropin (HCG) activates monocytes to produce interleukin-8 via a different pathway from luteinizing hormone/HCG receptor system"J Clin Endocrinol Metab.. 87. 5199-5208 (2002)
• [Publications] Fujiwara H.: "Human endometrial epithelial cells express ephrin A1 : possible interaction between human blastocysts and endometrium via Eph-ephrin system"J Clin Endocrinol Metab.. 87. 5801-5807 (2002)
• [Publications] Kosaka K.: "Human peripheral blood mononuclear cells enhance cell-cell interaction between human endometrial epithelial cells and BeWo-cell spheroids"Hum. Reprod.. 18. 19-25 (2003)
• [Publications] Fujiwara H.: "Acute elevation of plasma D-dimer levels associated with rupture of an ovarian endometriotic cyst : Case report"Hum. Reprod.. 18. 338-341 (2003)