2001 Fiscal Year Annual Research Report
NES保有蛋白の核外移行阻害を標的とする新規医薬リード化合物の探索
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13672213
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
村上 啓寿 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (00210013)
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| Keywords | 核外移行シグナル / 核外移行阻害活性 / Rev蛋白 / valtrate / 1'-acetoxylchavicol acetate / MAPKK / 抗エイズ薬 / 抗癌剤 |
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| Research Abstract |
核から細胞質へと能動輸送される蛋白や蛋白とm-RNAなどの複合体のなかには、およそ10残基のアミノ酸配列からなる核外輸送シグナル(NES)を有し、輸送担体となる蛋白質CRM1と複合体を形成することにより、核膜孔を通して細胞質へ運ばれるものが存在する。最近、このようにNESを含有しCRM1により核外輸送される蛋白が次々と発見され、それらの中にはガン細胞の増殖に関与するMAPKKやエイズウィルスの増殖に必須なRev蛋白などが含まれることが明らかにされた。このような背景のもと、本研究ではNES保有蛋白の核外移行阻害を標的とした天然物由来の新規医薬リード化合物の探索を検討した。
まず、核外移行シグナル(NES)と蛍光蛋白(GFP)との融合蛋白質を発現させた分裂酵母を用いた極めて簡便なNES保有蛋白質外移行阻害活性を検定するアッセイ系を構築した。そして、本アッセイ系を用いて著者が保有している生薬類や海洋生物類の数百にも及ぶ抽出エキスから新規活性物質の探索を検討し、著者がすでに見出しているNES保有蛋白核外移行阻害活性物質callystatin Aとは大きく化学構造上の特徴が異なるvaltrateおよび1'-acetoxylchavicol acetateを見出した。
一方、callystatin Aは、その高疎水性のためにこの化合物を医薬品として展開することは困難であった。そこで、より簡略化された化学構造と疎水性を低下させた数種のcallystatin A類縁化合物を化学合成し、適度な活性を有する合成リード化合物の創製に成功した。また、現在、これら3種の化合物について、抗エイズ作用、MAPKK高度活性化腫瘍細胞に対する増殖阻害作用の検討を開始している。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] N.Murakami et al.: "New readily accessible peroxides with high anti-malarial potency"Bioorg. & Med. Chem. Lett.. 12(1). 69-72 (2002)
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[Publications] N.Murakami et al.: "New anti-malarial flavonol glycoside from Hydrangeae Dulcis Folium"Bioorg. & Med. Chem. Lett.. 11(19). 2445-2447 (2001)
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[Publications] N.Murakami et al.: "Facile construction of 6-carbomethoxymethyl-3-methoxy-1,2-dioxane, a core structure of spongean anti-malarial peroxides"Tetrahedron Lett.. 42(41). 7281-7285 (2001)
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[Publications] N.Murakami et al.: "Synthesis of stable analogs in blood and conformational analysis of arenastatin A, a potent cytotoxic spongean depsipeptide"Tetrahedron. 57(19). 4323-4336 (2001)
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[Publications] N.Murakami et al.: "Total synthesis of agosterol A, an MDR-modulator from a marine sponge"Chem. Eur. j.. 7(12). 2663-2670 (2001)
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[Publications] N.Murakami et al.: "Participation of the β-hydroxyketone part for potent cytotoxicity of callystatin A, a spongean polyketide"Bioorg. Med. Chem.. 9(1). 57-67 (2001)
